INTRODUCCION
Los servicios de Farmacocinética Clínica se desarrollaron en los hospitales de Estados Unidos por la década de los años 60, como consecuencia del auge de la biofarmacia y farmacocinética en los centros universitarios.
Kruger-Theimer en los Estados Unidos fue el primer investigador que aplicó la teoría de la farmacocinética al ambiente clínico. Las teorías de este investigador fueron modificadas posteriormente por los trabajos de Wagner y Riegelman y fue Levy quien correlacionó las concentraciones plasmáticas de los fármacos en el organismo con el efecto farmacológico de ellos. Sin embrago no fue hasta la década de los 70en que se inició la práctica rutinaria de la farmacocinética en los hospitales. Entre los años 60 y 70no existían las técnicas analíticas precisas y reproducibles que tenemos actualmente. Por este motivo se retardó la aplicación de la farmacocinética a la práctica clínica.
A partir de 1970 se produce un auge en los conocimientos de la farmacocinética en Estados Unidos. Comienzan a publicarse trabajos que muestran el efecto de las enfermedades sobre la cinética de los medicamentos en el organismo humano. Ya en esta época se definen con mayor precisión las correlaciones de efectividad/toxicidad con las concentraciones plasmáticas de varios medicamentos. Los avances en las metodologías analíticas tales como la cromatografía líquida de alta resolución, el radioinmunoensayo, la cromatografía gaseosa, etc., se tradujeron en métodos más precisos, sensibles y reproducibles que permitieron definir los modelos farmacocinéticos con mayor precisión. Esto permitió llevar a cabo estudios poblacionales de muchos medicamentos, los que demostraron la gran variabilidad que se observa en la absorción, distribución y excreción, cuando una dosis única establecida se administra a varios sujetos. Este concepto de variabilidad fue reconocido por Dettli, quien llegó a establecer que para ciertos medicamentos la única manera de alcanzar una dosis segura y efectiva en un paciente determinado era a través de la medición de las concentraciones plasmáticas. También dejo establecido que la implantación de laboratorios apropiados para este propósito era un problema primordial que debía resolverse en el corto plazo. De aquí surgieron los primeros Servicios de farmacocinética Clínica en los hospitales de Estados Unidos.
DEFINICION
Un servicio de Farmacocinética Clínica se define como la aplicación de los principios de farmacocinética para obtener el mejor régimen terapéutico para un paciente determinado.
En forma más simple, se puede decir que los servicios de farmacocinética clínica sugieren al médico un régimen de dosificación más seguro y efectivo basado en la interpretación de las concentraciones plasmáticas de los fármacos, más bien que en decisiones empíricas, como se efectúa habitualmente a través del peso corporal y la altura.
Objetivos:
Ø Servir como apoyo en el diagnóstico de una patología, sobredosificación o intoxicación voluntaria o accidental inducida por medicamentos (ej. Una intoxicación digitálica)
Ø Determinar la dosis de carga y de mantención en pacientes que lo requieran (ej. Medicamentos con vidas medias prolongadas)
Ø Ajustar la dosis en pacientes con patologías renales o hepáticas ( ej. gentamicina, que se elimina prácticamente por vía renal).
Funciones:
Ø Diseñar los regímenes individualizados de dosificación de fármacos basados en los principios farmacocinético, de los objetivos terapéuticos, de las patologías asociadas, del uso concomitante de otros medicamentos y de las características clínicas del paciente.
Ø Ajustar los regímenes de dosificación en respuesta a la concentración sérica de los fármacos u otros parámetros bioquímicos o clínicos.
Ø Evaluar la respuesta inusual de un paciente frente a un fármaco por posibles cambios o alteraciones farmacocinéticas.
Ø Recomendar los procedimientos y métodos analíticos para los fármacos que se monitorizarán, con el objetivo de facilitar la evaluación de los regímenes de dosificación.
Ø Formar un equipo de colaboración con individuos y departamentos involucrados en los servicios de monitorización de fármacos con el fin de estimular el desarrollo y el uso apropiado de estos servicios. Cuando estas personas o departamentos no están disponibles en el hospital, el farmacéutico debería participar en la parte administrativa, técnica y de control de calidad necesario para llevar a cabo los análisis de los medicamentos.
Ø Desarrollar habilidades para comunicar, ya sea en forma oral o por escrito, la información de la terapia individual de los pacientes que esta monitorizando, a los médicos, enfermeras y otros profesionales de la salud.
Ø Educar a los farmacéuticos, médicos y enfermeras y otros profesionales sobre los principios de la farmacocinética para mejorar la eficacia y la seguridad de los medicamentos. Estimular el desarrollo y la aplicación de estos principios en los programas de monitorización de los medicamentos entregados por los farmacéuticos y otros profesionales clínicos.
Ø Diseñar y conducir la investigación que ampliará la base de datos de farmacocinética clínica y contribuir a la documentación, evaluación y expansión de los servicios de farmacocinética clínica.
Descripción del Servicio:
El principal objetivo de la monitorización es la optimización de los tratamientos, lo que implica alcanzar la máxima eficacia lo más rápidamente posible y con el mínimo riesgo de toxicidad. Diversos factores pueden comprometer seriamente el éxito de un tratamiento farmacológico, con importantes repercusiones tanto asistenciales como económicas. Para algunos fármacos, especialmente aquellos que presentan un estrecho margen terapéutico y la respuesta clínica es difícil de evaluar, la monitorización aporta datos objetivos que, combinados con el juicio clínico, pueden prevenir o resolver dichos problemas. El servicio de monitorización debe implicarse activamente en las tres vertientes de la Farmacocinética Clínica: asistencial, docente e investigadora.
Como actividad asistencial, la Farmacocinética Clínica trata de utilizar la información para mejorarla capacidad del clínico de predicción de la respuesta individualizada a un medicamento determinado. La primera fase del proceso incluye la valoración del paciente y las recomendaciones oportunas de dosificación inicial, así como la programación para la obtención de las muestras. La siguiente fase es la determinación analítica e interpretación farmacocinética de los datos, seguida de la recomendación posológica necesaria. En la tercera fase, el paciente es monitorizado para valorar la respuesta clínica (eficacia y toxicidad), los posibles factores que puedan modificar la cinética del fármaco y la necesidad o no de nuevas determinaciones de la concentración sérica del fármaco. Dado el papel que el farmacéutico de hospital desempeña en el control de la terapéutica, no deberíamos permanecer ajenos a la demanda de la monitorización originada en la asistencia sanitaria como herramienta para la racionalización de la terapéutica, tanto intra como extrahospitalaria.
La Farmacocinética Clínica, además de la individualización posológica, nos permite identificar y resolver problemas terapéuticos tales como la infra o sobredosificación, reacciones adversas, incumplimiento, interacciones medicamentosas o errores de medicación.
La Farmacocinética Clínica constituye un componente integral de la atención farmacéutica a pacientes seleccionados, en función de su farmacoterapia específica, condición patológica y objetivos del tratamiento. La monitorización farmacocinética representa un componente esencial en la consecución de los objetivos de la atención farmacéutica, alcanzar el mejor resultado para el paciente: descenso de la morbi-mortalidad, reducción de la estancia hospitalaria y prevención de efectos adversos.
La docencia encaminada a asegurar un uso seguro y efectivo de los medicamentos constituye otra de las actividades del servicio de farmacocinética clínica. En el intento de mejorar el uso de la monitorización, una estrategia a seguir es la realización de actividades de formación dirigidas a todo el personal implicado en esta actividad. Los errores en el uso de la monitorización, infra o sobreutilización, pueden ser corregidos mediante programas eficientes de docencia y comunicación. Los médicos residentes, que se renuevan anualmente, constituyen la población diana más receptiva a la docencia. Toda la información que transmitamos debe ser clara, concisa y, por supuesto, proceder de datos basados en la evidencia científica. A medida que nos implicamos en las actividades docentes comprobamos que, aunque con esfuerzo constante, el grado de receptividad aumenta gradualmente y los pequeños logros van influyendo en los hábitos de prescripción, a la vez que mejoran el nivel de relación interprofesional necesario para una colaboración adecuada.
Todos los datos generados en el Servicio de Farmacocinética clínica constituyen una base excelente para la investigación, considerada como otra de las funciones de este servicio. Esta actividad debería orientarse hacia la resolución de aspectos clínicos concretos, como puede ser la detección de interacciones o problemas de biodisponibilidad, la obtención de información cinética relevante en subpoblaciones específicas (quemados, fibrosis quística, pacientes críticos, oncológicos, etc.) y sus requerimientos de dosificación, o la evaluación de diferentes modelos y métodos de ajuste de los datos experimentales. La comunicación adecuada de estos resultados nos proporciona prestigio y autoridad profesional. Necesitamos definir aquellos pacientes que con mayor probabilidad se beneficiarán de la monitorización farmacocinética para medicamentos específicos, e incorporar esta información dentro de la sistemática de nuestras actuaciones.
Efectos benéficos de la monitorización de fármacos
Directos
Indirectos
- Mejora la sobrevida del paciente
- Reduce la duración del tratamiento
- Mejora el tiempo de recuperación
- Reduce el costo de tratamiento
- Mejora los síntomas del paciente
- Educación médica
- Cumplimiento del tratamiento
- Datos farmacocinéticos.
Criterios que justifican la monitorización
IMPLANTACION DE UN SERVICIO DE FARMACOCINETICA CLINICA EN UN HOSPITAL
Requisitos preliminares:
Un comité de Farmacia y Terapéutica operativo
Es importante que este Comité se encuentre operativo en la institución donde se intenta implementar los servicios de farmacocinética clínica. En este comité debe discutirse y analizarse qué medicamentos serán monitorizados a través de la medición de niveles plasmáticos y en qué pacientes.
Un sistema de distribución de medicamentos por dosis diaria o unitaria (dependiendo de los recursos del hospital)
Si el hospital cuenta con un sistema de distribución por dosis unitaria (que sería ideal), el servicio de farmacocinética clínica contará con el perfil terapéutico del paciente, monitorizando la terapia y el buen cumplimiento del tratamiento. Por lo tanto, podrá asegurarse que las acciones sugeridas por él se están cumpliendo con el paciente (ej. un cambio de dosis, un cambio de intervalo, suspensión del tratamiento).
Un centro de información de medicamentos
Este centro de información debe contar con un mínimo de suscripciones a revistas de especialidad.
Requerimientos:
Una vez tomada la decisión de implantar este servicio, se deberán estudiar las estrategias para su funcionamiento. Esto implica definir las políticas y procedimientos, espacios físicos donde se ubicará el centro, los recursos humanos o personal que se hará responsable del servicio, su financiamiento y equipamiento, la identificación de otros departamentos o instituciones que pueden colaborar (universidades, instituciones privadas, departamentos de análisis clínicos) y finalmente, las políticas y procedimientos que regirán el funcionamiento del servicio.
Cuando se cuenta con pocos recursos, como es el caso de la mayoría de los hospitales latinoamericanos, deben utilizarse al máximo los recursos humanos y materiales de las instituciones. Por último, es aconsejable que el servicio de farmacocinética clínica se coordine con los otros laboratorios clínicos del hospital, para que estos efectúen la medición de las concentraciones plasmáticas de los fármacos.
Políticas y procedimientos de funcionamiento
Estas normas y políticas deberán incluir los siguientes puntos:
a) Requerimientos del personal que se hará cargo de este servicio.- Aquellos farmacéuticos con entrenamiento en farmacocinética y que demuestren competencia
b) Autorización refrendada por el director del hospital para que el farmacéutico encargado tenga acceso a la ficha médica del paciente.- Es importante que el farmacéutico, frente a cualquier valor de concentración sérica de medicamentos que esté fuera del rango (ej. Muy alto o muy bajo), lo compruebe con el estado clínico del paciente. Para esto necesitará conversar con el médico tratante y revisar la ficha clínica del paciente.
c) Los fármacos que se monitorizarán en el servicio de farmacocinética clínico.- En una primera etapa, convendrá comenzar monitorizando un número pequeño de medicamentos, los cuales deberían ser definidos en el Comité de Farmacia. Este número dependerá de los recursos que se tendrán.
Fármacos monitorizados
d) Los pacientes que se incluirán en la monitorización.- En general, todos los pacientes que reciben los medicamentos incluidos por el servicio deben monitorizarse.
Pacientes en los que se recomienda la monitorización
e) Las normas para la obtención de la muestra.-
f) Informe de los resultados.-
g) Interpretación de los resultados.-
h) Información de los resultados y recomendaciones.-
i) El control de calidad de los análisis.- Deberá consignarse el método que se utilizará para evaluar la calidad de los resultados emitidos por el laboratorio de análisis, la periodicidad con que se efectuará y el personal a cargo.
j) La evaluación del impacto.-
Requisitos de información necesaria para monitorización
Personal:
El personal necesario para que funcione un servicio de farmacocinética clínica dependerá de si este servicio tiene anexado el laboratorio para efectuar las mediciones de concentraciones séricas de los fármacos, o bien funciona coordinado con un laboratorio de análisis clínico u otro.
Debe tener habilidades para comunicarse, tanto por vía oral como por escrito, con médicos, enfermeras, obstetrices, etc, a cargo del cuidado del paciente y es preferible que tenga dedicación exclusiva a esta actividad. Sin embargo debido a la realidad de esta región, como en el Perú, este farmacéutico clínico puede también dedicar un tiempo a otra actividad en el servicio de Farmacia.
Equipamiento:
El análisis de los fármacos en fluidos biológicos puede llevarse a cabo en un laboratorio anexo al servicio de farmacocinética clínica o bien utilizar los equipos que ya posee el departamento de análisis clínico del hospital. Es aconsejable esta última opción, debido a que los equipos que se utilizan para efectuar estos análisis tienen un costo elevado y no se justifica duplicar estos recursos, sobretodo en hospitales públicos.
Es importante que el farmacéutico que se hará cargo del servicio de farmacocinética clínica presente un proyecto de espacio y equipos necesarios para llevar a cabo su labor.
Entre los factores que se deben tomar en cuenta en el momento de adquirir los equipos están:
a) El volumen de muestra que se procesará.- Deberá presupuestarse el número de análisis diarios que requerirá el hospital. También deberá verse la posibilidad de prestar servicios a otros hospitales o clínicas privadas, de acuerdo a la capacidad que tenga el laboratorio de ofrecer estos servicios. Además es importante definir si se harán mediciones de concentraciones plasmáticas a pacientes ambulatorios.
Tiempo de obtención de las muestras de sangre para medir concentraciones séricas
Fármaco
La muestra se toma en:
Fenitoína
Fenobarbital
Carbamazepina
Amikacina
Gentamicina
Digoxina
Teofilina
Litio
Mínimo (justo antes de la siguiente dosis)
Mínimo
Mínimo
Máximo (0.5-1 hora después de la dosis)
Mínimo (Antes de la siguiente dosis)
Máximo (0.5-1 hora después de la dosis)
Mínimo (Antes de la siguiente dosis)
Mínimo (Al menos 6 horas postdosis)
Infusión IV= 24.48 y 72 hrs después del inicio de la infusión.
Mínimo
b) Medicamentos que se monitorearán
Procedimientos analíticos para monitorear fármacos
Fármacos
Métodos analíticos
Anticonvulsivantes
Fenobarbital, Carbamazepina, Ácido valproico, fenitoína.
Antibióticos
Aminoglicósidos
Vancomicina
Antiarrítmicos
Lidocaína, procainamida, propranolol
Antidepresivos tricíclicos
Amitriptilina
Misceláneos
Litio
Teofilina
Metrotexato
HPLC, IEFP, EIE, CGC
RIA, IEFP, EIE, HPLC
HPLC, IEFP, EIE
HPLC, EIE, IEFP, CG
HPLC
Fotometría de llama
HPLC, IEFP, EIE
IEFP, EIE
(*) CG= cromatografía gaseosa; IEFP= Inmunoensayo de fluorescencia polarizada
Apoyo computacional para el servicio de farmacocinética clínica:
El uso de programas computacionales ha permitido trasladar conceptos relativamente abstractos en acciones prácticas que se traducen en un uso más racional de los medicamentos. Actualmente existen equipos y programas poderosos que permiten interpretar los resultados de las concentraciones séricas de los fármacos en forma rápida y precisa. Los sistemas de apoyo al servicio de la farmacocinética clínica requieren de varias características para que realmente sean de utilidad para el farmacéutico. Muchas de las ecuaciones matemáticas que se utilizan para interpretar las concentraciones séricas son muy complejas y complicadas de resolver en forma manual, por lo tanto la solución de ellas se simplifica cuando se pueden utilizar estos programas computacionales.
Actualmente existe un sinnúmero de programas computacionales dirigidos a resolver los problemas farmacoterapéuticos que se presentan con el paciente. Un ejemplo de estos programas es el denominado USC*PACK. El programa emplea un modelo estándar lineal conteniendo un compartimento de absorción, uno central, y uno periférico. Se pueden ingresar y almacenar los datos de cualquier medicamento que cumpla este modelo estructural.
Software disponible en Farmacocinética clínica
Control de calidad:
La calidad en un servicio de Farmacocinética Clínica se centra en los siguientes aspectos: indicaciones de la monitorización, tiempos de muestreo, técnicas analíticas y, finalmente, en los criterios de utilización de los resultados. Asegurar la calidad constituye un pilar básico, ello nos profesionaliza puesto que ofrecemos un servicio de expertos. Consistencia, uniformidad, resultados positivos y una rápida y eficiente comunicación son requisitos imprescindibles para mantener la calidad y conseguir un elevado grado de aceptación de nuestras recomendaciones. El manual de procedimientos, bien diseñado, sirve como herramienta para el logro de estos objetivos de calidad, además de constituir el documento mediante el cual el personal implicado en la monitorización conocerá perfectamente y asumirá sus responsabilidades.
El personal del servicio de Farmacocinética Clínica, cumpliendo normas y procedimientos, asegurará la consistencia y calidad del servicio. El personal del laboratorio conocerá la importancia de los tiempos de muestreo y los objetivos de calidad del ensayo.
El médico se informará de los beneficios y limitaciones de la monitorización. Finalmente, el personal de enfermería conocerá las implicaciones de la administración correcta de los fármacos, la importancia de las concentraciones máximas y mínimas, así como la necesidad de especificar la hora exacta de obtención de la muestra, como se recoge en la Figura 1.
FIGURA Nº1
Mientras que la evaluación farmacocinética solo será tan buena como lo sea el dato del laboratorio, la concentración determinada depende, a su vez, de la velocidad y cantidad de fármaco administrado. La enfermera constituye uno de los primeros eslabones de la cadena de trabajo, pues el proceso de monitorización se inicia con la administración correcta del medicamento. En consecuencia, su información puede determinar la calidad y eficiencia de las decisiones terapéuticas que se tomen en función de los resultados. Por ello, el personal de enfermería debe conocer perfectamente los tiempos de muestreo más adecuados para cada uno de los fármacos monitorizados.
Finalmente otro aspecto de la calidad, no menos importante, es la efectividad y eficiencia de todas nuestras actuaciones. Como servicio de colaboración aumentamos la productividad del clínico, simplificamos y añadimos efectividad al proceso de decisiones terapéuticas, asegurando la utilización eficiente del medicamento. La disminución de la toxicidad e ingresos derivados de la ineficacia o toxicidad, constituyen claros ejemplos de la eficiencia del servicio de farmacocinética clínica.
La Farmacocinética Clínica, enfocada como un servicio profesional, se centra en el derecho del paciente a un tratamiento seguro y eficaz. Si aseguramos y mantenemos estos niveles de calidad, el paciente percibirá el incremento de la calidad asistencial al estar controlada su enfermedad en ausencia de efectos adversos y reingresos por recurrencia de la enfermedad.
Independientemente del lugar donde se realice el método analítico, debe contarse con un método que asegure la calidad de las determinaciones analíticas. Cualquier error que se produzca en una determinación de la concentración sérica del fármaco será amplificado al usar las ecuaciones farmacocinéticas.
Es conveniente que frente a un valor anormalmente bajo o alto de un informe emitido ya sea por el laboratorio clínico o por el propio servicio de farmacocinética clínica, sea verificado por las condiciones clínicas del paciente.
El control de calidad de las determinaciones puede efectuarse internamente o bien solicitando el servicio a un laboratorio acreditado por la autoridad sanitaria del país. Es conveniente que cada cierto tiempo (cada tres meses) el laboratorio controle los métodos utilizados, usando estándares ya preparos (por ejemplo, una muestra de plasma o suero, al que se le agregado una concentración conocida de fármaco). Con esta simple medida se podrá asegurar que los resultados que estamos informando son confiables y reproducibles.
Es conveniente que el laboratorio que efectúe las mediciones de las concentraciones séricas éste acreditado frente a la autoridad sanitaria. El procedimiento de acreditación dependerá de las políticas de cada país. De este modo, se podrán prestar servicios a terceros, es decir, podremos utilizar nuestras instalaciones para efectuar análisis a otros hospitales, clínicas privadas u otros hospitales que no cuenten con estos servicios.
Esquema de la utilización correcta de la monitorización
Ejemplo de impreso de solicitud de monitorización
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS:
1. M. V. CALVO, M. J. GARCÍA. Farmacocinética clínica.
http://sefh.interguias.com/libros/tomo1/Tomo1_Cap2-12.pdf
2. D. Watson, M. Clarke,’ M. Organization of a Clinical Pharmacokinetics Service. CLINICAL CHEMISTRY, Vol. 35, No. 7, 1989. Disponible en:
http://www.clinchem.org/cgi/reprint/35/7/1354
3. BERTHA PAREJA P. La Farmacia Clínica. Ciencia e Investigación: Vol. 1 Nº 1 - Junio 1998. Disponible en:
http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/ciencia/v01_n1/farmaciac.htm
4. Guillermo González Martín. Fundamentos de Farmacia clínica. pp.:171-193
viernes, 30 de octubre de 2009
miércoles, 8 de abril de 2009
sábado, 31 de enero de 2009
jueves, 29 de enero de 2009
ANTIEPILEPTICOS:GABAPENTINA
ATC: Otros antiepilépticos
PA: Gabapentina.
Absorción
Tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas de gabapentina se observaron a las 2-3 horas. La biodisponibilidad (fracción de dosis absorbida) de gabapentina tiende a disminuir cuando se incrementa la dosis. La biodisponibilidad absoluta de la cápsula de 300 mg es de aproximadamente el 60%. Los alimentos, incluyendo un régimen alto de grasas, no presentan un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de gabapentina.
La farmacocinética de gabapentina no se ve afectada por la administración repetida. Aunque las concentraciones plasmáticas de gabapentina estuvieron generalmente entre 2 µg/ml y 20 µg/ml en los estudios clínicos, estas concentraciones no son predictivas de la seguridad o eficacia. En la Tabla 3 se facilitan los parámetros farmacocinéticos.
TABLA 3. Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios (%CV) en el estado estacionariotras la administración cada 8 horas
Parámetro farmacocinético
300-mg (N = 7)
400-mg (N = 14)
800-mg (N = 14)
Media
% CV
Media
% CV
Media
% CV
Cmax (µg/mL)
4,02
(24)
5,74
(38)
8,71
(29)
tmax (hr)
2,7
(18)
2,1
(54)
1,6
(76)
t½ (hr)
5,2
(12)
10,8
(89)
10,6
(41)
AUC (0- 8)
24,8
(24)
34,5
(34)
51,4
(27)
µg hr/Ml Ae% (%)
NA
NA
47,2
(25)
34,4
(37)
Cmax = concentración plasmática máxima en el estado estacionario
Tmax = tiempo en alcanzar la Cmax
t½ = semivida de eliminación
AUC (0- 8) =área bajo la curva de las concetraciones plasmáticas en el estado estacionario frente al tiempo desde tiempo 0 hasta 8 horas post-administración.
Ae% = porcentaje de dosis eliminada inalterada en orina desde tiempo 0 hasta 8 otras post-administración
NA = No disponible
Distribución
Gabapentina no se une a proteínas plasmáticas y tiene un volumen de distribución igual a 57,7 litros. En pacientes con epilepsia, las concentraciones de gabapentina en líquido cefalorraquídeo (LCR) son de aproximadamente el 20% de las correspondientes concentraciones plasmáticas en el estado estacionario. Gabapentina está presente en la leche materna de las madres lactantes.
Metabolismo
No hay evidencia de metabolismo de gabapentina en el hombre. Gabapentina no induce las enzimas hepáticas oxidativas de función mixta responsables del metabolismo de los fármacos.
Eliminación
Gabapentina se elimina inalterada únicamente por excreción renal. La semivida de eliminación de la gabapentina es independiente de la dosis y se mueve en un rango de 5 a 7 horas
En pacientes ancianos, y en aquellos con alteración de la función renal se reduce el aclaramiento plasmático de gabapentina. La constante de velocidad de eliminación de gabapentina, el aclaramiento plasmático, y el aclaramiento renal son directamente proporcionales al aclaramiento de creatinina.
Gabapentina se elimina del plasma por hemodiálisis. Se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con la función renal alterada o sometidos a hemodiálisis (ver Posología y forma de administración).
La farmacocinética de gabapentina en niños se determinó en 50 sujetos sanos con edades comprendidas entre 1 mes y 12 años. En general, las concentraciones plasmáticas de gabapentina en niños de más de 5 años de edad son similares a las de los adultos cuando se les administra la dosis de acuerdo a la posología mg/kg.
Linealidad/no linealidad
La biodisponibilidad (fracción de dosis absorbida) de gabapentina disminuye cuando aumenta la dosis, lo que confiere no – linealidad de los parámetros farmacocinéticas entre los que se incluye el parámetro de biodisponibilidad (F) tales como Ae%, CL/F, Vd/F. la farmacocinética de eliminación (parámetros farmacocinéticas que no incluyen F como CLr y T1/2) está bien descrita mediante farmacocinética lineal. Las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario son predecibles a partir de los datos a dosis única.
PA: Gabapentina.
Absorción
Tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas de gabapentina se observaron a las 2-3 horas. La biodisponibilidad (fracción de dosis absorbida) de gabapentina tiende a disminuir cuando se incrementa la dosis. La biodisponibilidad absoluta de la cápsula de 300 mg es de aproximadamente el 60%. Los alimentos, incluyendo un régimen alto de grasas, no presentan un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de gabapentina.
La farmacocinética de gabapentina no se ve afectada por la administración repetida. Aunque las concentraciones plasmáticas de gabapentina estuvieron generalmente entre 2 µg/ml y 20 µg/ml en los estudios clínicos, estas concentraciones no son predictivas de la seguridad o eficacia. En la Tabla 3 se facilitan los parámetros farmacocinéticos.
TABLA 3. Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios (%CV) en el estado estacionariotras la administración cada 8 horas
Parámetro farmacocinético
300-mg (N = 7)
400-mg (N = 14)
800-mg (N = 14)
Media
% CV
Media
% CV
Media
% CV
Cmax (µg/mL)
4,02
(24)
5,74
(38)
8,71
(29)
tmax (hr)
2,7
(18)
2,1
(54)
1,6
(76)
t½ (hr)
5,2
(12)
10,8
(89)
10,6
(41)
AUC (0- 8)
24,8
(24)
34,5
(34)
51,4
(27)
µg hr/Ml Ae% (%)
NA
NA
47,2
(25)
34,4
(37)
Cmax = concentración plasmática máxima en el estado estacionario
Tmax = tiempo en alcanzar la Cmax
t½ = semivida de eliminación
AUC (0- 8) =área bajo la curva de las concetraciones plasmáticas en el estado estacionario frente al tiempo desde tiempo 0 hasta 8 horas post-administración.
Ae% = porcentaje de dosis eliminada inalterada en orina desde tiempo 0 hasta 8 otras post-administración
NA = No disponible
Distribución
Gabapentina no se une a proteínas plasmáticas y tiene un volumen de distribución igual a 57,7 litros. En pacientes con epilepsia, las concentraciones de gabapentina en líquido cefalorraquídeo (LCR) son de aproximadamente el 20% de las correspondientes concentraciones plasmáticas en el estado estacionario. Gabapentina está presente en la leche materna de las madres lactantes.
Metabolismo
No hay evidencia de metabolismo de gabapentina en el hombre. Gabapentina no induce las enzimas hepáticas oxidativas de función mixta responsables del metabolismo de los fármacos.
Eliminación
Gabapentina se elimina inalterada únicamente por excreción renal. La semivida de eliminación de la gabapentina es independiente de la dosis y se mueve en un rango de 5 a 7 horas
En pacientes ancianos, y en aquellos con alteración de la función renal se reduce el aclaramiento plasmático de gabapentina. La constante de velocidad de eliminación de gabapentina, el aclaramiento plasmático, y el aclaramiento renal son directamente proporcionales al aclaramiento de creatinina.
Gabapentina se elimina del plasma por hemodiálisis. Se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con la función renal alterada o sometidos a hemodiálisis (ver Posología y forma de administración).
La farmacocinética de gabapentina en niños se determinó en 50 sujetos sanos con edades comprendidas entre 1 mes y 12 años. En general, las concentraciones plasmáticas de gabapentina en niños de más de 5 años de edad son similares a las de los adultos cuando se les administra la dosis de acuerdo a la posología mg/kg.
Linealidad/no linealidad
La biodisponibilidad (fracción de dosis absorbida) de gabapentina disminuye cuando aumenta la dosis, lo que confiere no – linealidad de los parámetros farmacocinéticas entre los que se incluye el parámetro de biodisponibilidad (F) tales como Ae%, CL/F, Vd/F. la farmacocinética de eliminación (parámetros farmacocinéticas que no incluyen F como CLr y T1/2) está bien descrita mediante farmacocinética lineal. Las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario son predecibles a partir de los datos a dosis única.
viernes, 23 de enero de 2009
UNIDAD DE FARMACOCINETICA CLINICA
Estudio básico para la instauración de una unidad de farmacocinética clínica2004,14;2:13-22 Ercilla Liceaga M*, Arrizabalaga Arrizabalo MJ**, Irastorza Larburu B**, Liceaga Cundín G**, Fernández González I**, Andueza Granados K***, Barcia Romero MJ*****Residente 4º año en Farmacia Hospitalaria.**Farmacéutica adjunta. ***Residente 3er año en Farmacia Hospitalaria. ****Farmacéutica Jefe de Servicio.Hospital Donostia, San Sebastián (Guipúzcoa). España. Palabras clave: Farmacocinética clínica, monitorización de medicamentos
ResumenLa farmacocinética clínica es una actividad claramente reconocida dentro de la especialidad de Farmacia Hospitalaria, que sin embargo ha tenido un nivel de desarrollo muy desigual dentro de los hospitales españoles.El objetivo de este estudio es el de resolver todos los aspectos previos necesarios para iniciar dicha actividad en el caso concreto del Hospital Donostia.
Para ello, se ha realizado:
- Un análisis del hospital.
- Un análisis del laboratorio en cuanto a determinaciones de niveles séricos
- Un establecimiento de prioridades a la hora de la instauración.
- Un control de la toma de muestra y determinación analítica (que existía previamente)
- Una selección del método de programación
- Un establecimiento del flujo de trabajo
- La elaboración de una hoja de monitorización farmacocinética
- Formación a personal sanitario
Todo esto ha llevado al inicio de la actividad en la primera de las unidades, valorada positivamente tanto por el farmacéutico como por el médico.
Artículo Completo
IntroducciónEl inicio de la farmacocinética clínica en España se sitúa a comienzos de los años 70, consolidándose en la década de los 80 hasta convertirse en parte fundamental de las actividades del farmacéutico hospitalario en la actualidad. Su implantación en diferentes hospitales ha ido en aumento progresivamente.
La Farmacocinética Clínica surge de la aplicación de las leyes farmacocinéticas en la toma de decisiones terapéuticas y se define como “conjunto de acciones que, al utilizar concentraciones plasmáticas de fármaco y/o metabolito, principios farmacocinéticos y farmacodinámicos, y la situación clínica del paciente, permite optimizar la terapia medicamentosa en un paciente individual” (1).
Tradicionalmente la individualización del tratamiento se ha basado en la relación dosis / respuesta medida de forma empírica, siendo esta estrategia válida para fármacos en los que la respuesta es valorable fácilmente, bien directamente (p ej. antihipertensivos) o indirectamente por el efecto farmacológico subrogado (p.ej. insulina por glucemia), y en general para aquellos fármacos con un índice terapéutico elevado, en los que se logra eficacia con dosis muy inferiores a las que producen toxicidad.
La farmacocinética clínica, al emplear concentraciones plasmáticas para optimizar la posología, adquiere especial relevancia en fármacos con elevada variabilidad intra e interindividual, y con un estrecho rango terapéutico, ya que la concentración plasmática se correlaciona en estado de equilibrio estacionario, con la concentración en el lugar de acción y por lo tanto con la respuesta.
Diversos estudios justifican la aplicación de la farmacocinética clínica tanto en lo que a beneficio del paciente se refiere como en lo que a coste efectividad se refiere (2-10). Hoy en día es una disciplina con unas funciones bien establecidas, como son el diseño inicial de la posología, control y reajuste de la posología, y otras funciones como detección de incumplimiento, errores de medicación, interacciones, problemas de biodisponibilidad, etc.
Hemos considerado que un hospital de las características del Hospital Donostia debe ofrecer dicho servicio para dar una mayor calidad asistencial, teniendo en cuenta además que la farmacocinética aplicada ha facilitado la incorporación del farmacéutico de hospital al equipo pluridisciplinar de asistencia al enfermo, siendo el farmacocinetista clínico el antecesor histórico del farmacéutico clínico actual.
Objetivos y método
-El objetivo primario perseguido es el de resolver todos los aspectos previos necesarios para iniciar la actividad de la farmacocinética clínica en el hospital.
Para ello, durante el periodo previo a la instauración de la actividad en la primera de las unidades, que comprende desde el 1 de Marzo de 2003 hasta el 18 de Diciembre de 2003, ha sido necesaria la consecución progresiva de los siguientes puntos:
1. Análisis de la actividad del hospital: Es absolutamente necesario evaluar las características generales del hospital, su actividad asistencial y líneas prioritarias, y sobre todo la actividad del laboratorio en lo que a determinación de niveles se refiere.
2. Priorización de la instauración de la actividad en lo que a fármacos y unidades se refiere, teniendo en cuenta los aspectos citados en el punto anterior así como criterios de selección de fármacos y pacientes susceptibles de mayor beneficio.
3. Revisar la correcta realización de los procesos de toma de muestra y determinación analítica, previamente puestos en marcha por el laboratorio.
4. Selección del método de dosificación a seguir para esos fármacos.
5. Establecimiento del flujo de trabajo.
6. Elaboración de una hoja de monitorización farmacocinética.
7. Formación a nivel de facultativos médicos y personal de enfermería.
8. Inicio de la actividad, aprovechando la presencia del residente de cuarto año en las unidades clínicas realizando una valoración inicial de la actividad asistencial realizada.
Resultados1. Análisis del Hospital:
El Hospital Donostia se constituyó el 14 de febrero de 2001 tras un proceso de fusión iniciado en 1993. Dispone de 1121 camas con todas las especialidades médicas, quirúrgicas y servicios generales. Son reflejo de su actividad el número de ingresos (45.000-50.000/año) y el número de operaciones quirúrgicas (aprox. 23.000/año).El laboratorio fue el primer servicio unificado del hospital, y ofrece servicio de forma centralizada al hospital y toda la provincia. Parte de la actividad del laboratorio de Bioquímica comprende la determinación de niveles séricos de fármaco (11).
De la evaluación de la actividad del laboratorio en lo que a determinaciones de niveles séricos de fármacos en el año 2002 (tabla 1) se deduce que:
-La actividad del laboratorio en cuanto a niveles de fármaco realizados, es bastante elevada.
-El número de niveles de antibióticos, a pesar de la importancia de su estrecha monitorización, es muy bajo.
-Los antiepilépticos, son monitorizados frecuentemente, reflejo de la concienciación de la importancia de monitorizarlos de los neurólogos del hospital
-No hay casi niveles de teofilina, debido a su baja utilización en la terapéutica en la actualidad.
-Los niveles de metotrexate se solicitan casi exclusivamente desde pediatría.
-Las digoxinemias son solicitadas de forma frecuente, sobre todo por parte de Urgencias.
-Las sospechas de intoxicación por diferentes fármacos se dan habitualmente.
-Los inmunosupresores y litio se monitorizan con más frecuencia de lo esperado inicialmente.
2. Priorización:Además de los criterios de selección de fármacos a monitorizar (tabla 2), la selección de pacientes a monitorizar (tabla 3), y los datos de la actividad del laboratorio expresadas en la tabla 1, existen otros factores no menos importantes a tener en cuenta a la hora de definir las prioridades.
-La organización interna del hospital y las relaciones del Servicio de Farmacia con diferentes unidades del hospital son aspectos fundamentales. La relación del servicio es mayor con las unidades que más dependen de la actividad de la farmacia, como es el caso de Oncología, Hematología, Cuidados Médicos Intensivos, neurología, medicina interna, etc...
-Otro factor importante, es la existencia de carencias de base en el hospital y en la farmacia, que nos dificultan la realización de nuestra labor como son un número de personal limitado con formación limitada ya que disponemos de un adjunto dispuesto a asumir las riendas de la unidad, con formación en antibióticos, y digoxina, y un residente con cierta formación en antibióticos y metotrexate. Teniendo en cuenta la importancia de la continuidad en las funciones, es un factor muy importante a tener en cuenta.
-No disponemos ni dispondremos del control en la determinación de los niveles de los fármacos, cosa que es sumamente importante. Para realizar un estudio farmacocinético fiable, es necesario que la concentración obtenida sea fiable. Procuraremos que la relación con el laboratorio sea lo mejor posible, para establecer los puntos conflictivos y poner solución a los mismos.
Teniendo en cuenta todos estos factores, se establece por orden de prioridad, que la instauración progresiva de la monitorización de concentraciones séricas de fármacos dentro del hospital debería llevar el siguiente orden de inicio:
A) Pioridad 1: Aminoglicósidos y vancomicina en la Unidad de Cuidados Intensivos de adultos
Cuidados Médicos Intensivos (CMI), es un servicio compuesto de 14 camas polivalentes y 10 camas de coronarias. En esta unidad, la tasa de infección nosocomial suele ser especialmente elevada. Es muy frecuente que los pacientes estén intubados y sedados, con el subsiguiente riesgo de infección por broncoaspiración. Además las resistencias son frecuentes, y la utilización tanto de aminoglicósidos (AG) como de vancomicina (V) es elevada.
La monitorización de antibióticos es necesaria en este grupo de pacientes, por la gran fluctuación de los parámetros farmacocinéticos que sufren ya que procesos como sepsis y fallo multiorgánico hacen que parámetros como el Vd se incrementen hasta en un 100% y que la variabilidad intraindividual durante el ingreso sea muy elevada. El Cl también sufre gran variabilidad, incrementándose en los estados hipermetabólicos, y disminuyendo en caso de fracaso multiorgánico. Todo ello puede implicar graves consecuencias en cuanto a eficacia y toxicidad (1).
Unido a esto, la buena predisposición por parte de los dos servicios, el hecho de que el residente de cuarto año rota cuatro meses en el servicio, y la existencia de unos conocimientos aceptables y experiencia con estos fármacos y este tipo de pacientes por parte de los farmacéuticos, fundamentan la decisión.
B) Prioridad 2: Monitorización de antibióticos en Hematología.
-Hematología es un servicio prioritario, por ser el Hospital Donostia centro de referencia de Transplante de Médula Ósea del País Vasco, generando gran actividad científica y asistencial en este campo.
El consumo de AG y V es muy elevado, en casos de profilaxis y/o tratamiento en pacientes neutropénicos. El año 2002 no se solicitó ni un nivel en el laboratorio, cuando la monitorización en estos pacientes está sobradamente justificada.
Por otro lado existe evidencia científica de que los pacientes hematológicos suponen una población farmacocinética para AG y V claramente diferenciada de otras poblaciones (12). Generalmente requieren dosis superiores e intervalos posológicos más cortos y además su situación clínica es a menudo crítica con recuento de neutrófilos inferior a 100.
A estas razones se suma el que las relaciones entre los dos servicios son excelentes.
C) Prioridad 3 (previa formación del farmacéutico):
Monitorización de inmunosupresores:
La introducción en la terapéutica de los nuevos inmunosupresores ha supuesto un gran salto en el campo de los transplantes, suponiendo esto a su vez un avance en la farmacocinética clínica de los mismo. Prueba de ello es el número de determinaciones del laboratorio, que ha sido mucho mayor de lo esperado.
- Monitorización de Litio en las Unidades de Psiquiatría aguda A y B.
El litio se caracteriza por tener grandes diferencias intra e interindividuales (13).
Se plantea la monitorización de litio porque esta unidad es la única de psiquiatría aguda existente en la provincia de Guipúzcoa y el número de solicitudes a lo largo del año es alto.
-Monitorización de metotrexate en pediatría.
El osteosarcoma es el tumor óseo más frecuente en niños y adolescentes, con una incidencia máxima entre los 10 y 19 años.
El metotrexate a altas dosis (7-12 g/m2), es tratamiento de primera línea en su tratamiento tanto neoadyuvante como adyuvante.
Existe una relación entre la farmacocinética de metotrexate a altas dosis y la toxicidad en niños. Su monitorización es fundamental para evitar reacciones adversas como mielosupresión, mucositis oral y gastrointestinal, insuficiencia hepática o renal agudas, ya que permite programar de forma adecuada la dosis de rescate de folínico.
En el caso de osteosarcomas, se ha demostrado la existencia de un umbral relativo al AUC en el que nos debemos situar con el fin de ofertar al paciente el máximo beneficio de este fármaco (14).
3. Toma de muestra y determinación analítica.
Actualmente, existen protocolos de toma de muestra para determinación de niveles repartidos por todas las plantas, elaborados por el laboratorio de forma rigurosa, y los dos analizadores que dispone el laboratorio son el TDx (Abbott) y AXSYM (Abbott), ambos basados en la técnica de Inmunoensayo de fluorescencia polarizada (FPIA), técnica ampliamente aceptada para la determinación de niveles.
4. Selección del método de programación del régimen posológico.
Los principales métodos de dosificación según concentraciones plasmáticas de fármaco son mediante ajuste de datos basados en (1,15):
-Regresión lineal por mínimos cuadrados: Ampliamente utilizado debido a la facilidad de linealizar las ecuaciones farmacocinéticas mediante transformaciones logarítmicas.
Sus ventajas son la sencillez, rapidez, y simplicidad de cálculo, la obtención de parámetros individuales, y es muy útil si no se dispone de programa informático y en dosis iniciales.
Sin embargo, su gran inconveniente es que los parámetros obtenidos presentan una capacidad predictiva limitada, en parte por el error residual asociado a la transformación logarítmica y en parte a la utilización de información experimental correspondiente a un sólo intervalo posológico. Además, ignora cualquier información poblacional que se conozca sobre el comportamiento del fármaco.
-Regresión no lineal por mínimos cuadrados: Mediante este método se evitan los dos primeros inconvenientes de la regresión lineal ya que se utiliza la ecuación del modelo sin transformar, ajustando los datos por mínimos cuadrados.También se obtienen parámetros individuales, pero permite usar ecuaciones más complejas, utilizando toda la información disponible a lo largo de un tiempo, sin centrarse en un solo momento del intervalo, e introduce en las ecuaciones determinadas variables clínicas relacionadas con los parámetros (peso, aclaramiento de creatinina...), siendo la capacidad predictiva mayor.
Su gran inconveniente es el soporte informático y el requerimiento de muestreo numeroso.
-Estimación bayesiana: Se considera al paciente como un sujeto de la población en relación a sus parámetros farmacocinéticos. Ésta es la información “a priori”. Una vez que se dispone de la concentración sérica, información “a posteriori", el paciente se considera como individuo único, con sus propios parámetros, aunque semejantes al resto de la población.
Su gran ventaja es que utiliza parámetros individuales y poblacionales. Los parámetros poblacionales se suelen obtener a partir de métodos matemáticos paramétricos de farmacocinética poblacional. Por ello existe gran consistencia en los resultados, ya que evita obtener parámetros muy alejados de los poblacionales, minimizando los errores de la técnica analítica, y los consecuentes de la participación de personal diferente. Además el muestreo es flexible y reducido lo cual facilita enormemente su aplicación en la clínica.
Sin embargo, requiere soporte informático y de una caracterización lo más exacta posible de los parámetros farmacocinéticos poblacionales y de sus variabilidades, para evitar errores en la dosificación.
Para poder realizar los ajustes, existen diferentes programas informáticos capaces de manejar la regresión lineal, no lineal, y bayesiana. El programa más extendido en los hospitales españoles es el Abbotbase PKSystem (PKS), el cual cumple los requerimientos mínimos para iniciar nuestra labor. Es por lo tanto el que ha sido instalado en la farmacia.
El método de dosificación mayoritariamente empleado para la monitorización de antibióticos (objetivo de las prioridades 1 y 2) es el bayesiano, por su fácil aplicación en la clínica y consistencia en los resultados. Es el que ha sido seleccionado, pero sin olvidar la utilidad de la regresión lineal en algunas ocasiones.
5. Establecimiento del flujo de trabajo
El flujo apropiado según las características del hospital se describe en la figura 1.
6. La hoja de monitorización
La hoja de monitorización farmacocinética , debe contener una serie de datos, para que la interpretación sea correcta como son (16):
-Datos del paciente: Edad, sexo, peso, talla, hábitos sociales (tabaquismo, alcoholismo).
-Datos bioquímicos en relación a la función hepática y renal, proteínas plasmáticas, etc..
-Datos sobre la situación clínica del paciente: respuesta al tratamiento, signos de toxicidad, etc...
-Datos sobre el tratamiento: dosis, intervalo, vía y tiempo de administración, fecha de inicio, tratamientos concomitantes, etc...
-Datos sobre la muestra: hora de extracción, hora de administración de la última dosis.
-Motivo de la determinación: inicio de tratamiento, cambio de dosis, asegurar eficacia, falta de respuesta, control de cumplimiento o sospecha de toxicidad.
La hoja de monitorización elaborada por el servicio, se describe en la figura 2.
7. Formación a nivel de facultativos médicos y enfermería.
Este apartado es de vital importancia a la hora de garantizar una buena calidad en el proceso de la monitorización, ya que además del farmacéutico, es necesaria la integración de otros profesionales, que a su vez deben de tener claro el papel que desempeñan.Fue realizada en el primero de los servicios (CMI) en diciembre de 2003, mediante sesiones clínicas a médicos y enfermeras.
En al caso de enfermería, el contenido consistió en:
-Nociones básicas sobre farmacocinética. Importancia de la misma y beneficios para el paciente.
-Conocimiento exacto del proceso de extracción de muestra: tubos de extracción, tipo de muestra, tiempos de muestreo, importancia de la correcta realización del muestreo, etc...
-Contenido de la Hoja de Monitorización Farmacocinética. Importancia de cada uno de los datos.
En el caso de facultativos médicos el contenido consistió en:
-Nociones básicas de farmacocinética, las cuales muchos médicos desconocen. Importancia de la monitorización en ciertos pacientes. Características farmacocinéticas más importantes de los fármacos y pacientes que se vayan a monitorizar.
Variabilidad farmacocinética en el paciente crítico.
-Otros: Importancia de la correcta programación horaria, estructura e interpretación del informe de farmacia, selección de pacientes a monitorizar, etc.
8. Inicio de la actividad
Una vez realizada la fase de formación, la instauración de la actividad en la unidad de cuidados médicos intensivos ha sido casi automática, siendo la aceptación muy buena. La fecha de la finalización de la formación fue el 18 diciembre de 2003, y a fecha de 31/01/04 el número de determinaciones de antibióticos ha sido de 60, con un incremento del 100% de los mismos (el año 2003 hubo 30 en total).
El número de pacientes que ha recibido consejo del farmacéutico en la dosificación de antibióticos en este periodo ha sido de 10, 3 con AG (uno de ellos en hemodiálisis), y 7 con V (3 con hemodiafiltración continua, 2 con hemodiálisis, 1 en perfusión continua, y uno en infusión intermitente). La aceptación de las pautas ha sido de un 95%.
Previamente a la instauración de la actividad existía en esta unidad una infradosificación de los pacientes en tratamiento con V y sobre todo con AG, observándose un aumento considerable de las dosis como consecuencia de una mayor seguridad debido a la monitorización.
ConclusionesLa farmacocinética clínica es una disciplina que de forma innegable está alcanzando una difusión nacional considerable, con servicios punteros de gran proyección y actividad asistencial e investigadora.
Es de recalcar, la importancia que tiene esta disciplina para la proyección clínica del farmacéutico de hospital, y más teniendo en cuenta las tendencias que está adquiriendo la profesión hacia la “atención farmacéutica”, donde todas nuestras actividades se entienden como un servicio dirigido al paciente, y a la sociedad en general.
La concienciación por parte de los farmacéuticos de la necesidad de instauración de la actividad en un hospital de referencia como es el Hospital Donostia, ha ido progresivamente en aumento, teniendo en cuanta además que la Farmacocinética Clínica es la única actividad de las clásicamente atribuidas a la Farmacia Hospitalaria que queda por implantar en el hospital.A esto se suma el hecho de que en las nuevas normas de acreditación de docencia en farmacia hospitalaria emitidas por el Ministerio de Sanidad, se exige el desarrollo de la farmacocinética clínica como actividad.
Previo a su instauración ha sido necesario realizar un análisis de diferentes aspectos fundamentales para una buena planificación , y este ha sido el objetivo primario del estudio. El análisis de la actividad del laboratorio reflejó un déficit del seguimiento de antibióticos de rango terapéutico estrecho, como son los AG y V, lo cual ha hecho que sean nuestra mayor prioridad.
La presencia del residente de cuarto año en la unidad de CMI ha facilitado la puesta en marcha de la primera de las prioridades, con una aceptación muy buena por parte de los clínicos (95% de las pautas propuestas), lo cual ha permitido el farmacéutico una mayor integración y participación en la toma de decisiones en la dosificación de antibióticos, y también de otros fármacos, conjuntamente con los médicos. La aceptación inicial de los facultativos médicos ha sido favorable, si bien han visto con cierto recelo las “altas” dosis propuestas por el farmacéutico, ya que tal y como se ha comentado, existía en el servicio una infradosificación a la hora de prescribir AG y V.
Evidentemente, son muchos los aspectos que quedan por desarrollarse, como por ejemplo la diversificación de la actividad al resto de las plantas, para lo cual es necesaria una mayor formación en diferentes campos por parte de los farmacéuticos. Además, es necesario ir analizando las características de la población propia del hospital para poder ir optimizando la metodología de la monitorización, así como ir valorando los beneficios de nuestra actividad en cuanto a aumento de eficacia y disminución de reacciones adversas se refiere.
Esperemos que sea posible a medida que vayamos avanzando en nuestra actividad.
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16. Abad Santos F, Soto Matos-Pita A, Frías Iniesta J. Farmacocinética clínica: monitorización de concentraciones séricas de fármacos. Medicine 1995;6(91):4045-53.
ResumenLa farmacocinética clínica es una actividad claramente reconocida dentro de la especialidad de Farmacia Hospitalaria, que sin embargo ha tenido un nivel de desarrollo muy desigual dentro de los hospitales españoles.El objetivo de este estudio es el de resolver todos los aspectos previos necesarios para iniciar dicha actividad en el caso concreto del Hospital Donostia.
Para ello, se ha realizado:
- Un análisis del hospital.
- Un análisis del laboratorio en cuanto a determinaciones de niveles séricos
- Un establecimiento de prioridades a la hora de la instauración.
- Un control de la toma de muestra y determinación analítica (que existía previamente)
- Una selección del método de programación
- Un establecimiento del flujo de trabajo
- La elaboración de una hoja de monitorización farmacocinética
- Formación a personal sanitario
Todo esto ha llevado al inicio de la actividad en la primera de las unidades, valorada positivamente tanto por el farmacéutico como por el médico.
Artículo Completo
IntroducciónEl inicio de la farmacocinética clínica en España se sitúa a comienzos de los años 70, consolidándose en la década de los 80 hasta convertirse en parte fundamental de las actividades del farmacéutico hospitalario en la actualidad. Su implantación en diferentes hospitales ha ido en aumento progresivamente.
La Farmacocinética Clínica surge de la aplicación de las leyes farmacocinéticas en la toma de decisiones terapéuticas y se define como “conjunto de acciones que, al utilizar concentraciones plasmáticas de fármaco y/o metabolito, principios farmacocinéticos y farmacodinámicos, y la situación clínica del paciente, permite optimizar la terapia medicamentosa en un paciente individual” (1).
Tradicionalmente la individualización del tratamiento se ha basado en la relación dosis / respuesta medida de forma empírica, siendo esta estrategia válida para fármacos en los que la respuesta es valorable fácilmente, bien directamente (p ej. antihipertensivos) o indirectamente por el efecto farmacológico subrogado (p.ej. insulina por glucemia), y en general para aquellos fármacos con un índice terapéutico elevado, en los que se logra eficacia con dosis muy inferiores a las que producen toxicidad.
La farmacocinética clínica, al emplear concentraciones plasmáticas para optimizar la posología, adquiere especial relevancia en fármacos con elevada variabilidad intra e interindividual, y con un estrecho rango terapéutico, ya que la concentración plasmática se correlaciona en estado de equilibrio estacionario, con la concentración en el lugar de acción y por lo tanto con la respuesta.
Diversos estudios justifican la aplicación de la farmacocinética clínica tanto en lo que a beneficio del paciente se refiere como en lo que a coste efectividad se refiere (2-10). Hoy en día es una disciplina con unas funciones bien establecidas, como son el diseño inicial de la posología, control y reajuste de la posología, y otras funciones como detección de incumplimiento, errores de medicación, interacciones, problemas de biodisponibilidad, etc.
Hemos considerado que un hospital de las características del Hospital Donostia debe ofrecer dicho servicio para dar una mayor calidad asistencial, teniendo en cuenta además que la farmacocinética aplicada ha facilitado la incorporación del farmacéutico de hospital al equipo pluridisciplinar de asistencia al enfermo, siendo el farmacocinetista clínico el antecesor histórico del farmacéutico clínico actual.
Objetivos y método
-El objetivo primario perseguido es el de resolver todos los aspectos previos necesarios para iniciar la actividad de la farmacocinética clínica en el hospital.
Para ello, durante el periodo previo a la instauración de la actividad en la primera de las unidades, que comprende desde el 1 de Marzo de 2003 hasta el 18 de Diciembre de 2003, ha sido necesaria la consecución progresiva de los siguientes puntos:
1. Análisis de la actividad del hospital: Es absolutamente necesario evaluar las características generales del hospital, su actividad asistencial y líneas prioritarias, y sobre todo la actividad del laboratorio en lo que a determinación de niveles se refiere.
2. Priorización de la instauración de la actividad en lo que a fármacos y unidades se refiere, teniendo en cuenta los aspectos citados en el punto anterior así como criterios de selección de fármacos y pacientes susceptibles de mayor beneficio.
3. Revisar la correcta realización de los procesos de toma de muestra y determinación analítica, previamente puestos en marcha por el laboratorio.
4. Selección del método de dosificación a seguir para esos fármacos.
5. Establecimiento del flujo de trabajo.
6. Elaboración de una hoja de monitorización farmacocinética.
7. Formación a nivel de facultativos médicos y personal de enfermería.
8. Inicio de la actividad, aprovechando la presencia del residente de cuarto año en las unidades clínicas realizando una valoración inicial de la actividad asistencial realizada.
Resultados1. Análisis del Hospital:
El Hospital Donostia se constituyó el 14 de febrero de 2001 tras un proceso de fusión iniciado en 1993. Dispone de 1121 camas con todas las especialidades médicas, quirúrgicas y servicios generales. Son reflejo de su actividad el número de ingresos (45.000-50.000/año) y el número de operaciones quirúrgicas (aprox. 23.000/año).El laboratorio fue el primer servicio unificado del hospital, y ofrece servicio de forma centralizada al hospital y toda la provincia. Parte de la actividad del laboratorio de Bioquímica comprende la determinación de niveles séricos de fármaco (11).
De la evaluación de la actividad del laboratorio en lo que a determinaciones de niveles séricos de fármacos en el año 2002 (tabla 1) se deduce que:
-La actividad del laboratorio en cuanto a niveles de fármaco realizados, es bastante elevada.
-El número de niveles de antibióticos, a pesar de la importancia de su estrecha monitorización, es muy bajo.
-Los antiepilépticos, son monitorizados frecuentemente, reflejo de la concienciación de la importancia de monitorizarlos de los neurólogos del hospital
-No hay casi niveles de teofilina, debido a su baja utilización en la terapéutica en la actualidad.
-Los niveles de metotrexate se solicitan casi exclusivamente desde pediatría.
-Las digoxinemias son solicitadas de forma frecuente, sobre todo por parte de Urgencias.
-Las sospechas de intoxicación por diferentes fármacos se dan habitualmente.
-Los inmunosupresores y litio se monitorizan con más frecuencia de lo esperado inicialmente.
2. Priorización:Además de los criterios de selección de fármacos a monitorizar (tabla 2), la selección de pacientes a monitorizar (tabla 3), y los datos de la actividad del laboratorio expresadas en la tabla 1, existen otros factores no menos importantes a tener en cuenta a la hora de definir las prioridades.
-La organización interna del hospital y las relaciones del Servicio de Farmacia con diferentes unidades del hospital son aspectos fundamentales. La relación del servicio es mayor con las unidades que más dependen de la actividad de la farmacia, como es el caso de Oncología, Hematología, Cuidados Médicos Intensivos, neurología, medicina interna, etc...
-Otro factor importante, es la existencia de carencias de base en el hospital y en la farmacia, que nos dificultan la realización de nuestra labor como son un número de personal limitado con formación limitada ya que disponemos de un adjunto dispuesto a asumir las riendas de la unidad, con formación en antibióticos, y digoxina, y un residente con cierta formación en antibióticos y metotrexate. Teniendo en cuenta la importancia de la continuidad en las funciones, es un factor muy importante a tener en cuenta.
-No disponemos ni dispondremos del control en la determinación de los niveles de los fármacos, cosa que es sumamente importante. Para realizar un estudio farmacocinético fiable, es necesario que la concentración obtenida sea fiable. Procuraremos que la relación con el laboratorio sea lo mejor posible, para establecer los puntos conflictivos y poner solución a los mismos.
Teniendo en cuenta todos estos factores, se establece por orden de prioridad, que la instauración progresiva de la monitorización de concentraciones séricas de fármacos dentro del hospital debería llevar el siguiente orden de inicio:
A) Pioridad 1: Aminoglicósidos y vancomicina en la Unidad de Cuidados Intensivos de adultos
Cuidados Médicos Intensivos (CMI), es un servicio compuesto de 14 camas polivalentes y 10 camas de coronarias. En esta unidad, la tasa de infección nosocomial suele ser especialmente elevada. Es muy frecuente que los pacientes estén intubados y sedados, con el subsiguiente riesgo de infección por broncoaspiración. Además las resistencias son frecuentes, y la utilización tanto de aminoglicósidos (AG) como de vancomicina (V) es elevada.
La monitorización de antibióticos es necesaria en este grupo de pacientes, por la gran fluctuación de los parámetros farmacocinéticos que sufren ya que procesos como sepsis y fallo multiorgánico hacen que parámetros como el Vd se incrementen hasta en un 100% y que la variabilidad intraindividual durante el ingreso sea muy elevada. El Cl también sufre gran variabilidad, incrementándose en los estados hipermetabólicos, y disminuyendo en caso de fracaso multiorgánico. Todo ello puede implicar graves consecuencias en cuanto a eficacia y toxicidad (1).
Unido a esto, la buena predisposición por parte de los dos servicios, el hecho de que el residente de cuarto año rota cuatro meses en el servicio, y la existencia de unos conocimientos aceptables y experiencia con estos fármacos y este tipo de pacientes por parte de los farmacéuticos, fundamentan la decisión.
B) Prioridad 2: Monitorización de antibióticos en Hematología.
-Hematología es un servicio prioritario, por ser el Hospital Donostia centro de referencia de Transplante de Médula Ósea del País Vasco, generando gran actividad científica y asistencial en este campo.
El consumo de AG y V es muy elevado, en casos de profilaxis y/o tratamiento en pacientes neutropénicos. El año 2002 no se solicitó ni un nivel en el laboratorio, cuando la monitorización en estos pacientes está sobradamente justificada.
Por otro lado existe evidencia científica de que los pacientes hematológicos suponen una población farmacocinética para AG y V claramente diferenciada de otras poblaciones (12). Generalmente requieren dosis superiores e intervalos posológicos más cortos y además su situación clínica es a menudo crítica con recuento de neutrófilos inferior a 100.
A estas razones se suma el que las relaciones entre los dos servicios son excelentes.
C) Prioridad 3 (previa formación del farmacéutico):
Monitorización de inmunosupresores:
La introducción en la terapéutica de los nuevos inmunosupresores ha supuesto un gran salto en el campo de los transplantes, suponiendo esto a su vez un avance en la farmacocinética clínica de los mismo. Prueba de ello es el número de determinaciones del laboratorio, que ha sido mucho mayor de lo esperado.
- Monitorización de Litio en las Unidades de Psiquiatría aguda A y B.
El litio se caracteriza por tener grandes diferencias intra e interindividuales (13).
Se plantea la monitorización de litio porque esta unidad es la única de psiquiatría aguda existente en la provincia de Guipúzcoa y el número de solicitudes a lo largo del año es alto.
-Monitorización de metotrexate en pediatría.
El osteosarcoma es el tumor óseo más frecuente en niños y adolescentes, con una incidencia máxima entre los 10 y 19 años.
El metotrexate a altas dosis (7-12 g/m2), es tratamiento de primera línea en su tratamiento tanto neoadyuvante como adyuvante.
Existe una relación entre la farmacocinética de metotrexate a altas dosis y la toxicidad en niños. Su monitorización es fundamental para evitar reacciones adversas como mielosupresión, mucositis oral y gastrointestinal, insuficiencia hepática o renal agudas, ya que permite programar de forma adecuada la dosis de rescate de folínico.
En el caso de osteosarcomas, se ha demostrado la existencia de un umbral relativo al AUC en el que nos debemos situar con el fin de ofertar al paciente el máximo beneficio de este fármaco (14).
3. Toma de muestra y determinación analítica.
Actualmente, existen protocolos de toma de muestra para determinación de niveles repartidos por todas las plantas, elaborados por el laboratorio de forma rigurosa, y los dos analizadores que dispone el laboratorio son el TDx (Abbott) y AXSYM (Abbott), ambos basados en la técnica de Inmunoensayo de fluorescencia polarizada (FPIA), técnica ampliamente aceptada para la determinación de niveles.
4. Selección del método de programación del régimen posológico.
Los principales métodos de dosificación según concentraciones plasmáticas de fármaco son mediante ajuste de datos basados en (1,15):
-Regresión lineal por mínimos cuadrados: Ampliamente utilizado debido a la facilidad de linealizar las ecuaciones farmacocinéticas mediante transformaciones logarítmicas.
Sus ventajas son la sencillez, rapidez, y simplicidad de cálculo, la obtención de parámetros individuales, y es muy útil si no se dispone de programa informático y en dosis iniciales.
Sin embargo, su gran inconveniente es que los parámetros obtenidos presentan una capacidad predictiva limitada, en parte por el error residual asociado a la transformación logarítmica y en parte a la utilización de información experimental correspondiente a un sólo intervalo posológico. Además, ignora cualquier información poblacional que se conozca sobre el comportamiento del fármaco.
-Regresión no lineal por mínimos cuadrados: Mediante este método se evitan los dos primeros inconvenientes de la regresión lineal ya que se utiliza la ecuación del modelo sin transformar, ajustando los datos por mínimos cuadrados.También se obtienen parámetros individuales, pero permite usar ecuaciones más complejas, utilizando toda la información disponible a lo largo de un tiempo, sin centrarse en un solo momento del intervalo, e introduce en las ecuaciones determinadas variables clínicas relacionadas con los parámetros (peso, aclaramiento de creatinina...), siendo la capacidad predictiva mayor.
Su gran inconveniente es el soporte informático y el requerimiento de muestreo numeroso.
-Estimación bayesiana: Se considera al paciente como un sujeto de la población en relación a sus parámetros farmacocinéticos. Ésta es la información “a priori”. Una vez que se dispone de la concentración sérica, información “a posteriori", el paciente se considera como individuo único, con sus propios parámetros, aunque semejantes al resto de la población.
Su gran ventaja es que utiliza parámetros individuales y poblacionales. Los parámetros poblacionales se suelen obtener a partir de métodos matemáticos paramétricos de farmacocinética poblacional. Por ello existe gran consistencia en los resultados, ya que evita obtener parámetros muy alejados de los poblacionales, minimizando los errores de la técnica analítica, y los consecuentes de la participación de personal diferente. Además el muestreo es flexible y reducido lo cual facilita enormemente su aplicación en la clínica.
Sin embargo, requiere soporte informático y de una caracterización lo más exacta posible de los parámetros farmacocinéticos poblacionales y de sus variabilidades, para evitar errores en la dosificación.
Para poder realizar los ajustes, existen diferentes programas informáticos capaces de manejar la regresión lineal, no lineal, y bayesiana. El programa más extendido en los hospitales españoles es el Abbotbase PKSystem (PKS), el cual cumple los requerimientos mínimos para iniciar nuestra labor. Es por lo tanto el que ha sido instalado en la farmacia.
El método de dosificación mayoritariamente empleado para la monitorización de antibióticos (objetivo de las prioridades 1 y 2) es el bayesiano, por su fácil aplicación en la clínica y consistencia en los resultados. Es el que ha sido seleccionado, pero sin olvidar la utilidad de la regresión lineal en algunas ocasiones.
5. Establecimiento del flujo de trabajo
El flujo apropiado según las características del hospital se describe en la figura 1.
6. La hoja de monitorización
La hoja de monitorización farmacocinética , debe contener una serie de datos, para que la interpretación sea correcta como son (16):
-Datos del paciente: Edad, sexo, peso, talla, hábitos sociales (tabaquismo, alcoholismo).
-Datos bioquímicos en relación a la función hepática y renal, proteínas plasmáticas, etc..
-Datos sobre la situación clínica del paciente: respuesta al tratamiento, signos de toxicidad, etc...
-Datos sobre el tratamiento: dosis, intervalo, vía y tiempo de administración, fecha de inicio, tratamientos concomitantes, etc...
-Datos sobre la muestra: hora de extracción, hora de administración de la última dosis.
-Motivo de la determinación: inicio de tratamiento, cambio de dosis, asegurar eficacia, falta de respuesta, control de cumplimiento o sospecha de toxicidad.
La hoja de monitorización elaborada por el servicio, se describe en la figura 2.
7. Formación a nivel de facultativos médicos y enfermería.
Este apartado es de vital importancia a la hora de garantizar una buena calidad en el proceso de la monitorización, ya que además del farmacéutico, es necesaria la integración de otros profesionales, que a su vez deben de tener claro el papel que desempeñan.Fue realizada en el primero de los servicios (CMI) en diciembre de 2003, mediante sesiones clínicas a médicos y enfermeras.
En al caso de enfermería, el contenido consistió en:
-Nociones básicas sobre farmacocinética. Importancia de la misma y beneficios para el paciente.
-Conocimiento exacto del proceso de extracción de muestra: tubos de extracción, tipo de muestra, tiempos de muestreo, importancia de la correcta realización del muestreo, etc...
-Contenido de la Hoja de Monitorización Farmacocinética. Importancia de cada uno de los datos.
En el caso de facultativos médicos el contenido consistió en:
-Nociones básicas de farmacocinética, las cuales muchos médicos desconocen. Importancia de la monitorización en ciertos pacientes. Características farmacocinéticas más importantes de los fármacos y pacientes que se vayan a monitorizar.
Variabilidad farmacocinética en el paciente crítico.
-Otros: Importancia de la correcta programación horaria, estructura e interpretación del informe de farmacia, selección de pacientes a monitorizar, etc.
8. Inicio de la actividad
Una vez realizada la fase de formación, la instauración de la actividad en la unidad de cuidados médicos intensivos ha sido casi automática, siendo la aceptación muy buena. La fecha de la finalización de la formación fue el 18 diciembre de 2003, y a fecha de 31/01/04 el número de determinaciones de antibióticos ha sido de 60, con un incremento del 100% de los mismos (el año 2003 hubo 30 en total).
El número de pacientes que ha recibido consejo del farmacéutico en la dosificación de antibióticos en este periodo ha sido de 10, 3 con AG (uno de ellos en hemodiálisis), y 7 con V (3 con hemodiafiltración continua, 2 con hemodiálisis, 1 en perfusión continua, y uno en infusión intermitente). La aceptación de las pautas ha sido de un 95%.
Previamente a la instauración de la actividad existía en esta unidad una infradosificación de los pacientes en tratamiento con V y sobre todo con AG, observándose un aumento considerable de las dosis como consecuencia de una mayor seguridad debido a la monitorización.
ConclusionesLa farmacocinética clínica es una disciplina que de forma innegable está alcanzando una difusión nacional considerable, con servicios punteros de gran proyección y actividad asistencial e investigadora.
Es de recalcar, la importancia que tiene esta disciplina para la proyección clínica del farmacéutico de hospital, y más teniendo en cuenta las tendencias que está adquiriendo la profesión hacia la “atención farmacéutica”, donde todas nuestras actividades se entienden como un servicio dirigido al paciente, y a la sociedad en general.
La concienciación por parte de los farmacéuticos de la necesidad de instauración de la actividad en un hospital de referencia como es el Hospital Donostia, ha ido progresivamente en aumento, teniendo en cuanta además que la Farmacocinética Clínica es la única actividad de las clásicamente atribuidas a la Farmacia Hospitalaria que queda por implantar en el hospital.A esto se suma el hecho de que en las nuevas normas de acreditación de docencia en farmacia hospitalaria emitidas por el Ministerio de Sanidad, se exige el desarrollo de la farmacocinética clínica como actividad.
Previo a su instauración ha sido necesario realizar un análisis de diferentes aspectos fundamentales para una buena planificación , y este ha sido el objetivo primario del estudio. El análisis de la actividad del laboratorio reflejó un déficit del seguimiento de antibióticos de rango terapéutico estrecho, como son los AG y V, lo cual ha hecho que sean nuestra mayor prioridad.
La presencia del residente de cuarto año en la unidad de CMI ha facilitado la puesta en marcha de la primera de las prioridades, con una aceptación muy buena por parte de los clínicos (95% de las pautas propuestas), lo cual ha permitido el farmacéutico una mayor integración y participación en la toma de decisiones en la dosificación de antibióticos, y también de otros fármacos, conjuntamente con los médicos. La aceptación inicial de los facultativos médicos ha sido favorable, si bien han visto con cierto recelo las “altas” dosis propuestas por el farmacéutico, ya que tal y como se ha comentado, existía en el servicio una infradosificación a la hora de prescribir AG y V.
Evidentemente, son muchos los aspectos que quedan por desarrollarse, como por ejemplo la diversificación de la actividad al resto de las plantas, para lo cual es necesaria una mayor formación en diferentes campos por parte de los farmacéuticos. Además, es necesario ir analizando las características de la población propia del hospital para poder ir optimizando la metodología de la monitorización, así como ir valorando los beneficios de nuestra actividad en cuanto a aumento de eficacia y disminución de reacciones adversas se refiere.
Esperemos que sea posible a medida que vayamos avanzando en nuestra actividad.
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10. Whipple JK, Ausman RK, Franson T, Quebneman EJ. Effect of individualized pharmacokinetic dosing of patient outcome. Critical Care Medicine 1991; 19: 1480-85.
11. Memoria Hospital Donostia. Unidad de Comunicación (eds), San Sebastián, 2001.
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13. Faus MT, Pérez I, Cuenca A, Soler E. Caracterización farmacocinética de una población en tratamiento con litio a partir de su configuración en la aplicación Abbottbase Pharmacokinetic. Farm Hosp. 1998;22(6): 295-99.
14. Aquerreta I, Aldaz A, Giráldez J, Sierrasesúmaga L. Pharmacodynamics of High Dose Methotrexate in Pediatric Patients. Ann Pharmacother 2002; 36(9):1344-50.
15. Calvo MV, García MJ, Martínez J, Fernández MM. En: Farmacia Hospitalaria, 3ªed. Bonal J, Domínguez-Gil A, y col (eds).Madrid: SCM, S.L.,2002,pp.625-665.
16. Abad Santos F, Soto Matos-Pita A, Frías Iniesta J. Farmacocinética clínica: monitorización de concentraciones séricas de fármacos. Medicine 1995;6(91):4045-53.
sábado, 17 de enero de 2009
sábado, 10 de enero de 2009
FARMACOCINETICA CLINICA
ESTE BLOGGER ESTA DIRIGIDO A LOS PROFESIONALES DE CIENCIAS DE LA SALUD QUE DESEEN CAPACITARSE, INTERCAMBIAR EXPERIENCIAS Y HACER CONOCER SUS TRABAJOS DE INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA. ASÍ MISMO SE INVITA A COLGAR ARTÍCULOS CIENTÍFICOS RELACIONADOS O NOMBRES DE REVISTAS CIENTÍFICAS DONDE LOCALIZAR LA INFORMACIÓN MÁS RECIENTE.
RECIBAN MIS SINCEROS SALUDOS Y UN FRATERNAL ABRAZO,
Dr. RAMÓN PIMINCHUMO
QUÍMICO FARMACÉUTICO
DOCENTE DE LA FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO
RECIBAN MIS SINCEROS SALUDOS Y UN FRATERNAL ABRAZO,
Dr. RAMÓN PIMINCHUMO
QUÍMICO FARMACÉUTICO
DOCENTE DE LA FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO
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