SERVICIO DE FARMACOCINETICA CLINICA

INTRODUCCION
Los servicios de Farmacocinética Clínica se desarrollaron en los hospitales de Estados Unidos por la década de los años 60, como consecuencia del auge de la biofarmacia y farmacocinética en los centros universitarios.
Kruger-Theimer en los Estados Unidos fue el primer investigador que aplicó la teoría de la farmacocinética al ambiente clínico. Las teorías de este investigador fueron modificadas posteriormente por los trabajos de Wagner y Riegelman y fue Levy quien correlacionó las concentraciones plasmáticas de los fármacos en el organismo con el efecto farmacológico de ellos. Sin embrago no fue hasta la década de los 70en que se inició la práctica rutinaria de la farmacocinética en los hospitales. Entre los años 60 y 70no existían las técnicas analíticas precisas y reproducibles que tenemos actualmente. Por este motivo se retardó la aplicación de la farmacocinética a la práctica clínica.
A partir de 1970 se produce un auge en los conocimientos de la farmacocinética en Estados Unidos. Comienzan a publicarse trabajos que muestran el efecto de las enfermedades sobre la cinética de los medicamentos en el organismo humano. Ya en esta época se definen con mayor precisión las correlaciones de efectividad/toxicidad con las concentraciones plasmáticas de varios medicamentos. Los avances en las metodologías analíticas tales como la cromatografía líquida de alta resolución, el radioinmunoensayo, la cromatografía gaseosa, etc., se tradujeron en métodos más precisos, sensibles y reproducibles que permitieron definir los modelos farmacocinéticos con mayor precisión. Esto permitió llevar a cabo estudios poblacionales de muchos medicamentos, los que demostraron la gran variabilidad que se observa en la absorción, distribución y excreción, cuando una dosis única establecida se administra a varios sujetos. Este concepto de variabilidad fue reconocido por Dettli, quien llegó a establecer que para ciertos medicamentos la única manera de alcanzar una dosis segura y efectiva en un paciente determinado era a través de la medición de las concentraciones plasmáticas. También dejo establecido que la implantación de laboratorios apropiados para este propósito era un problema primordial que debía resolverse en el corto plazo. De aquí surgieron los primeros Servicios de farmacocinética Clínica en los hospitales de Estados Unidos.
DEFINICION
Un servicio de Farmacocinética Clínica se define como la aplicación de los principios de farmacocinética para obtener el mejor régimen terapéutico para un paciente determinado.
En forma más simple, se puede decir que los servicios de farmacocinética clínica sugieren al médico un régimen de dosificación más seguro y efectivo basado en la interpretación de las concentraciones plasmáticas de los fármacos, más bien que en decisiones empíricas, como se efectúa habitualmente a través del peso corporal y la altura.
Objetivos:
Ø Servir como apoyo en el diagnóstico de una patología, sobredosificación o intoxicación voluntaria o accidental inducida por medicamentos (ej. Una intoxicación digitálica)
Ø Determinar la dosis de carga y de mantención en pacientes que lo requieran (ej. Medicamentos con vidas medias prolongadas)
Ø Ajustar la dosis en pacientes con patologías renales o hepáticas ( ej. gentamicina, que se elimina prácticamente por vía renal).
Funciones:
Ø Diseñar los regímenes individualizados de dosificación de fármacos basados en los principios farmacocinético, de los objetivos terapéuticos, de las patologías asociadas, del uso concomitante de otros medicamentos y de las características clínicas del paciente.
Ø Ajustar los regímenes de dosificación en respuesta a la concentración sérica de los fármacos u otros parámetros bioquímicos o clínicos.
Ø Evaluar la respuesta inusual de un paciente frente a un fármaco por posibles cambios o alteraciones farmacocinéticas.
Ø Recomendar los procedimientos y métodos analíticos para los fármacos que se monitorizarán, con el objetivo de facilitar la evaluación de los regímenes de dosificación.
Ø Formar un equipo de colaboración con individuos y departamentos involucrados en los servicios de monitorización de fármacos con el fin de estimular el desarrollo y el uso apropiado de estos servicios. Cuando estas personas o departamentos no están disponibles en el hospital, el farmacéutico debería participar en la parte administrativa, técnica y de control de calidad necesario para llevar a cabo los análisis de los medicamentos.
Ø Desarrollar habilidades para comunicar, ya sea en forma oral o por escrito, la información de la terapia individual de los pacientes que esta monitorizando, a los médicos, enfermeras y otros profesionales de la salud.
Ø Educar a los farmacéuticos, médicos y enfermeras y otros profesionales sobre los principios de la farmacocinética para mejorar la eficacia y la seguridad de los medicamentos. Estimular el desarrollo y la aplicación de estos principios en los programas de monitorización de los medicamentos entregados por los farmacéuticos y otros profesionales clínicos.
Ø Diseñar y conducir la investigación que ampliará la base de datos de farmacocinética clínica y contribuir a la documentación, evaluación y expansión de los servicios de farmacocinética clínica.
Descripción del Servicio:
El principal objetivo de la monitorización es la optimización de los tratamientos, lo que implica alcanzar la máxima eficacia lo más rápidamente posible y con el mínimo riesgo de toxicidad. Diversos factores pueden comprometer seriamente el éxito de un tratamiento farmacológico, con importantes repercusiones tanto asistenciales como económicas. Para algunos fármacos, especialmente aquellos que presentan un estrecho margen terapéutico y la respuesta clínica es difícil de evaluar, la monitorización aporta datos objetivos que, combinados con el juicio clínico, pueden prevenir o resolver dichos problemas. El servicio de monitorización debe implicarse activamente en las tres vertientes de la Farmacocinética Clínica: asistencial, docente e investigadora.
Como actividad asistencial, la Farmacocinética Clínica trata de utilizar la información para mejorarla capacidad del clínico de predicción de la respuesta individualizada a un medicamento determinado. La primera fase del proceso incluye la valoración del paciente y las recomendaciones oportunas de dosificación inicial, así como la programación para la obtención de las muestras. La siguiente fase es la determinación analítica e interpretación farmacocinética de los datos, seguida de la recomendación posológica necesaria. En la tercera fase, el paciente es monitorizado para valorar la respuesta clínica (eficacia y toxicidad), los posibles factores que puedan modificar la cinética del fármaco y la necesidad o no de nuevas determinaciones de la concentración sérica del fármaco. Dado el papel que el farmacéutico de hospital desempeña en el control de la terapéutica, no deberíamos permanecer ajenos a la demanda de la monitorización originada en la asistencia sanitaria como herramienta para la racionalización de la terapéutica, tanto intra como extrahospitalaria.
La Farmacocinética Clínica, además de la individualización posológica, nos permite identificar y resolver problemas terapéuticos tales como la infra o sobredosificación, reacciones adversas, incumplimiento, interacciones medicamentosas o errores de medicación.
La Farmacocinética Clínica constituye un componente integral de la atención farmacéutica a pacientes seleccionados, en función de su farmacoterapia específica, condición patológica y objetivos del tratamiento. La monitorización farmacocinética representa un componente esencial en la consecución de los objetivos de la atención farmacéutica, alcanzar el mejor resultado para el paciente: descenso de la morbi-mortalidad, reducción de la estancia hospitalaria y prevención de efectos adversos.
La docencia encaminada a asegurar un uso seguro y efectivo de los medicamentos constituye otra de las actividades del servicio de farmacocinética clínica. En el intento de mejorar el uso de la monitorización, una estrategia a seguir es la realización de actividades de formación dirigidas a todo el personal implicado en esta actividad. Los errores en el uso de la monitorización, infra o sobreutilización, pueden ser corregidos mediante programas eficientes de docencia y comunicación. Los médicos residentes, que se renuevan anualmente, constituyen la población diana más receptiva a la docencia. Toda la información que transmitamos debe ser clara, concisa y, por supuesto, proceder de datos basados en la evidencia científica. A medida que nos implicamos en las actividades docentes comprobamos que, aunque con esfuerzo constante, el grado de receptividad aumenta gradualmente y los pequeños logros van influyendo en los hábitos de prescripción, a la vez que mejoran el nivel de relación interprofesional necesario para una colaboración adecuada.
Todos los datos generados en el Servicio de Farmacocinética clínica constituyen una base excelente para la investigación, considerada como otra de las funciones de este servicio. Esta actividad debería orientarse hacia la resolución de aspectos clínicos concretos, como puede ser la detección de interacciones o problemas de biodisponibilidad, la obtención de información cinética relevante en subpoblaciones específicas (quemados, fibrosis quística, pacientes críticos, oncológicos, etc.) y sus requerimientos de dosificación, o la evaluación de diferentes modelos y métodos de ajuste de los datos experimentales. La comunicación adecuada de estos resultados nos proporciona prestigio y autoridad profesional. Necesitamos definir aquellos pacientes que con mayor probabilidad se beneficiarán de la monitorización farmacocinética para medicamentos específicos, e incorporar esta información dentro de la sistemática de nuestras actuaciones.

Efectos benéficos de la monitorización de fármacos
Directos
Indirectos
- Mejora la sobrevida del paciente
- Reduce la duración del tratamiento
- Mejora el tiempo de recuperación
- Reduce el costo de tratamiento
- Mejora los síntomas del paciente
- Educación médica
- Cumplimiento del tratamiento
- Datos farmacocinéticos.

Criterios que justifican la monitorización
IMPLANTACION DE UN SERVICIO DE FARMACOCINETICA CLINICA EN UN HOSPITAL
Requisitos preliminares:
Un comité de Farmacia y Terapéutica operativo
Es importante que este Comité se encuentre operativo en la institución donde se intenta implementar los servicios de farmacocinética clínica. En este comité debe discutirse y analizarse qué medicamentos serán monitorizados a través de la medición de niveles plasmáticos y en qué pacientes.
Un sistema de distribución de medicamentos por dosis diaria o unitaria (dependiendo de los recursos del hospital)
Si el hospital cuenta con un sistema de distribución por dosis unitaria (que sería ideal), el servicio de farmacocinética clínica contará con el perfil terapéutico del paciente, monitorizando la terapia y el buen cumplimiento del tratamiento. Por lo tanto, podrá asegurarse que las acciones sugeridas por él se están cumpliendo con el paciente (ej. un cambio de dosis, un cambio de intervalo, suspensión del tratamiento).
Un centro de información de medicamentos
Este centro de información debe contar con un mínimo de suscripciones a revistas de especialidad.
Requerimientos:
Una vez tomada la decisión de implantar este servicio, se deberán estudiar las estrategias para su funcionamiento. Esto implica definir las políticas y procedimientos, espacios físicos donde se ubicará el centro, los recursos humanos o personal que se hará responsable del servicio, su financiamiento y equipamiento, la identificación de otros departamentos o instituciones que pueden colaborar (universidades, instituciones privadas, departamentos de análisis clínicos) y finalmente, las políticas y procedimientos que regirán el funcionamiento del servicio.
Cuando se cuenta con pocos recursos, como es el caso de la mayoría de los hospitales latinoamericanos, deben utilizarse al máximo los recursos humanos y materiales de las instituciones. Por último, es aconsejable que el servicio de farmacocinética clínica se coordine con los otros laboratorios clínicos del hospital, para que estos efectúen la medición de las concentraciones plasmáticas de los fármacos.
Políticas y procedimientos de funcionamiento
Estas normas y políticas deberán incluir los siguientes puntos:
a) Requerimientos del personal que se hará cargo de este servicio.- Aquellos farmacéuticos con entrenamiento en farmacocinética y que demuestren competencia
b) Autorización refrendada por el director del hospital para que el farmacéutico encargado tenga acceso a la ficha médica del paciente.- Es importante que el farmacéutico, frente a cualquier valor de concentración sérica de medicamentos que esté fuera del rango (ej. Muy alto o muy bajo), lo compruebe con el estado clínico del paciente. Para esto necesitará conversar con el médico tratante y revisar la ficha clínica del paciente.
c) Los fármacos que se monitorizarán en el servicio de farmacocinética clínico.- En una primera etapa, convendrá comenzar monitorizando un número pequeño de medicamentos, los cuales deberían ser definidos en el Comité de Farmacia. Este número dependerá de los recursos que se tendrán.
Fármacos monitorizados
d) Los pacientes que se incluirán en la monitorización.- En general, todos los pacientes que reciben los medicamentos incluidos por el servicio deben monitorizarse.
Pacientes en los que se recomienda la monitorización






e) Las normas para la obtención de la muestra.-
f) Informe de los resultados.-
g) Interpretación de los resultados.-
h) Información de los resultados y recomendaciones.-
i) El control de calidad de los análisis.- Deberá consignarse el método que se utilizará para evaluar la calidad de los resultados emitidos por el laboratorio de análisis, la periodicidad con que se efectuará y el personal a cargo.
j) La evaluación del impacto.-
Requisitos de información necesaria para monitorización
Personal:
El personal necesario para que funcione un servicio de farmacocinética clínica dependerá de si este servicio tiene anexado el laboratorio para efectuar las mediciones de concentraciones séricas de los fármacos, o bien funciona coordinado con un laboratorio de análisis clínico u otro.
Debe tener habilidades para comunicarse, tanto por vía oral como por escrito, con médicos, enfermeras, obstetrices, etc, a cargo del cuidado del paciente y es preferible que tenga dedicación exclusiva a esta actividad. Sin embargo debido a la realidad de esta región, como en el Perú, este farmacéutico clínico puede también dedicar un tiempo a otra actividad en el servicio de Farmacia.
Equipamiento:
El análisis de los fármacos en fluidos biológicos puede llevarse a cabo en un laboratorio anexo al servicio de farmacocinética clínica o bien utilizar los equipos que ya posee el departamento de análisis clínico del hospital. Es aconsejable esta última opción, debido a que los equipos que se utilizan para efectuar estos análisis tienen un costo elevado y no se justifica duplicar estos recursos, sobretodo en hospitales públicos.
Es importante que el farmacéutico que se hará cargo del servicio de farmacocinética clínica presente un proyecto de espacio y equipos necesarios para llevar a cabo su labor.
Entre los factores que se deben tomar en cuenta en el momento de adquirir los equipos están:
a) El volumen de muestra que se procesará.- Deberá presupuestarse el número de análisis diarios que requerirá el hospital. También deberá verse la posibilidad de prestar servicios a otros hospitales o clínicas privadas, de acuerdo a la capacidad que tenga el laboratorio de ofrecer estos servicios. Además es importante definir si se harán mediciones de concentraciones plasmáticas a pacientes ambulatorios.
Tiempo de obtención de las muestras de sangre para medir concentraciones séricas
Fármaco
La muestra se toma en:
Fenitoína
Fenobarbital
Carbamazepina
Amikacina

Gentamicina

Digoxina
Teofilina
Litio
Mínimo (justo antes de la siguiente dosis)
Mínimo
Mínimo
Máximo (0.5-1 hora después de la dosis)
Mínimo (Antes de la siguiente dosis)
Máximo (0.5-1 hora después de la dosis)
Mínimo (Antes de la siguiente dosis)
Mínimo (Al menos 6 horas postdosis)
Infusión IV= 24.48 y 72 hrs después del inicio de la infusión.
Mínimo

b) Medicamentos que se monitorearán
Procedimientos analíticos para monitorear fármacos
Fármacos
Métodos analíticos
Anticonvulsivantes
Fenobarbital, Carbamazepina, Ácido valproico, fenitoína.
Antibióticos
Aminoglicósidos
Vancomicina
Antiarrítmicos
Lidocaína, procainamida, propranolol
Antidepresivos tricíclicos
Amitriptilina
Misceláneos
Litio
Teofilina
Metrotexato

HPLC, IEFP, EIE, CGC

RIA, IEFP, EIE, HPLC
HPLC, IEFP, EIE

HPLC, EIE, IEFP, CG

HPLC

Fotometría de llama
HPLC, IEFP, EIE
IEFP, EIE
(*) CG= cromatografía gaseosa; IEFP= Inmunoensayo de fluorescencia polarizada
Apoyo computacional para el servicio de farmacocinética clínica:
El uso de programas computacionales ha permitido trasladar conceptos relativamente abstractos en acciones prácticas que se traducen en un uso más racional de los medicamentos. Actualmente existen equipos y programas poderosos que permiten interpretar los resultados de las concentraciones séricas de los fármacos en forma rápida y precisa. Los sistemas de apoyo al servicio de la farmacocinética clínica requieren de varias características para que realmente sean de utilidad para el farmacéutico. Muchas de las ecuaciones matemáticas que se utilizan para interpretar las concentraciones séricas son muy complejas y complicadas de resolver en forma manual, por lo tanto la solución de ellas se simplifica cuando se pueden utilizar estos programas computacionales.
Actualmente existe un sinnúmero de programas computacionales dirigidos a resolver los problemas farmacoterapéuticos que se presentan con el paciente. Un ejemplo de estos programas es el denominado USC*PACK. El programa emplea un modelo estándar lineal conteniendo un compartimento de absorción, uno central, y uno periférico. Se pueden ingresar y almacenar los datos de cualquier medicamento que cumpla este modelo estructural.
Software disponible en Farmacocinética clínica

Control de calidad:
La calidad en un servicio de Farmacocinética Clínica se centra en los siguientes aspectos: indicaciones de la monitorización, tiempos de muestreo, técnicas analíticas y, finalmente, en los criterios de utilización de los resultados. Asegurar la calidad constituye un pilar básico, ello nos profesionaliza puesto que ofrecemos un servicio de expertos. Consistencia, uniformidad, resultados positivos y una rápida y eficiente comunicación son requisitos imprescindibles para mantener la calidad y conseguir un elevado grado de aceptación de nuestras recomendaciones. El manual de procedimientos, bien diseñado, sirve como herramienta para el logro de estos objetivos de calidad, además de constituir el documento mediante el cual el personal implicado en la monitorización conocerá perfectamente y asumirá sus responsabilidades.
El personal del servicio de Farmacocinética Clínica, cumpliendo normas y procedimientos, asegurará la consistencia y calidad del servicio. El personal del laboratorio conocerá la importancia de los tiempos de muestreo y los objetivos de calidad del ensayo.
El médico se informará de los beneficios y limitaciones de la monitorización. Finalmente, el personal de enfermería conocerá las implicaciones de la administración correcta de los fármacos, la importancia de las concentraciones máximas y mínimas, así como la necesidad de especificar la hora exacta de obtención de la muestra, como se recoge en la Figura 1.




FIGURA Nº1






Mientras que la evaluación farmacocinética solo será tan buena como lo sea el dato del laboratorio, la concentración determinada depende, a su vez, de la velocidad y cantidad de fármaco administrado. La enfermera constituye uno de los primeros eslabones de la cadena de trabajo, pues el proceso de monitorización se inicia con la administración correcta del medicamento. En consecuencia, su información puede determinar la calidad y eficiencia de las decisiones terapéuticas que se tomen en función de los resultados. Por ello, el personal de enfermería debe conocer perfectamente los tiempos de muestreo más adecuados para cada uno de los fármacos monitorizados.
Finalmente otro aspecto de la calidad, no menos importante, es la efectividad y eficiencia de todas nuestras actuaciones. Como servicio de colaboración aumentamos la productividad del clínico, simplificamos y añadimos efectividad al proceso de decisiones terapéuticas, asegurando la utilización eficiente del medicamento. La disminución de la toxicidad e ingresos derivados de la ineficacia o toxicidad, constituyen claros ejemplos de la eficiencia del servicio de farmacocinética clínica.
La Farmacocinética Clínica, enfocada como un servicio profesional, se centra en el derecho del paciente a un tratamiento seguro y eficaz. Si aseguramos y mantenemos estos niveles de calidad, el paciente percibirá el incremento de la calidad asistencial al estar controlada su enfermedad en ausencia de efectos adversos y reingresos por recurrencia de la enfermedad.
Independientemente del lugar donde se realice el método analítico, debe contarse con un método que asegure la calidad de las determinaciones analíticas. Cualquier error que se produzca en una determinación de la concentración sérica del fármaco será amplificado al usar las ecuaciones farmacocinéticas.
Es conveniente que frente a un valor anormalmente bajo o alto de un informe emitido ya sea por el laboratorio clínico o por el propio servicio de farmacocinética clínica, sea verificado por las condiciones clínicas del paciente.
El control de calidad de las determinaciones puede efectuarse internamente o bien solicitando el servicio a un laboratorio acreditado por la autoridad sanitaria del país. Es conveniente que cada cierto tiempo (cada tres meses) el laboratorio controle los métodos utilizados, usando estándares ya preparos (por ejemplo, una muestra de plasma o suero, al que se le agregado una concentración conocida de fármaco). Con esta simple medida se podrá asegurar que los resultados que estamos informando son confiables y reproducibles.
Es conveniente que el laboratorio que efectúe las mediciones de las concentraciones séricas éste acreditado frente a la autoridad sanitaria. El procedimiento de acreditación dependerá de las políticas de cada país. De este modo, se podrán prestar servicios a terceros, es decir, podremos utilizar nuestras instalaciones para efectuar análisis a otros hospitales, clínicas privadas u otros hospitales que no cuenten con estos servicios.
Esquema de la utilización correcta de la monitorización
















Ejemplo de impreso de solicitud de monitorización


REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS:

1. M. V. CALVO, M. J. GARCÍA. Farmacocinética clínica.
http://sefh.interguias.com/libros/tomo1/Tomo1_Cap2-12.pdf

2. D. Watson, M. Clarke,’ M. Organization of a Clinical Pharmacokinetics Service. CLINICAL CHEMISTRY, Vol. 35, No. 7, 1989. Disponible en:
http://www.clinchem.org/cgi/reprint/35/7/1354

3. BERTHA PAREJA P. La Farmacia Clínica. Ciencia e Investigación: Vol. 1 Nº 1 - Junio 1998. Disponible en:
http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/ciencia/v01_n1/farmaciac.htm

4. Guillermo González Martín. Fundamentos de Farmacia clínica. pp.:171-193