FACTORES.-FARMAC_CLIN

Tema1. Farmacología clínica aplicada




Factores que condicionan la respuesta

a los fármacos





Es una experiencia muy frecuente el hecho de que las mismas dosis de un mismo fármaco administrado a distintos pacientes, que tienen la misma enfermedad, pueden producir efectos muy diferentes. Los factores que condicionan la respuesta a los fármacos pueden ser de naturaleza muy diversa y depender no sólo del paciente, sino también de factores ambientales y del propio fármaco. Las variaciones que pueden influir en el efecto del fármaco pueden ser de orden farmacocinético, farmacodinámico o farmacogenético.



Aspectos que influyen en la farmacocinética



Dependientes del paciente



La edad. En los niños la farmacocinética no es igual que en el adulto, porque la absorción puede estar modificada debido a la rapidez del tránsito intestinal. La distribución es distinta porque el volumen de agua corporal es mayor, y la eliminación también es diferente debido a la inmadurez de los procesos renales y de los sistemas enzimáticos hepáticos. Las diferencias son mayores cuanta menos edad tiene el niño, siendo más acusadas en prematuros. En los ancianos la absorción cambia por la presencia de aclorhidria. En la distribución puede haber modificaciones debido a que existe una disminución de la concentración de albúmina plasmática y los fármacos disponen de menos puntos de fijación. En los procesos de eliminación existe, entre otras cosas, una disminución del flujo sanguíneo hepático y renal que en principio contribuye a disminuir el aclaramiento de los fármacos.



Sexo. Aparte de las diferencias en metabolización que ya se han citado, la composición corporal cambia porque el porcentaje de grasa en la mujer es mayor. De esta forma, los fármacos liposolubles pueden tener mayor duración de acción, circunstancia favorecida por el estradiol, que puede ocasionar un fenómeno de inhibición enzimática que reduce el metabolismo de muchos fármacos.



Embarazo: El volumen de distribución está modificado durante el embarazo y los cambios hemodinámicos y renales que se producen también pueden influir en la respuesta a los fármacos.



Dependientes de factores genéticos



La mayoría de las enzimas involucradas en el metabolismo de los fármacos exhiben polimorfismo genético. Se pueden observar diferencias importantes en la metabolización de los fármacos a consecuencia de una variabilidad determinada genéticamente en el nivel de expresión o función de estas enzimas, así como por la influencia ejercida a través de la modulación ambiental. Todos los fenotipos metabólicos que se conocen difieren en su distribución de frecuencias entre diferentes grupos étnicos y raciales.



Algunos ejemplos: El CYP1A2 interviene en el metabolismo de fármacos tan utilizados como: cafeína, clozapina, fluvoxamina, imipramina, etc. El cinco por ciento de los japoneses tienen una mutación de esta isoforma que condiciona una disminución de su actividad y por lo tanto disminuye sensiblemente el aclaramiento de estos fármacos. El CYP2D6 interviene en el metabolismo de fármacos antidepresivos, antipsicóticos y b-bloqueantes. Entre un 5-10 por ciento de los individuos caucásicos, aproximadamente un siete por ciento de españoles, posee el fenotipo metabolizador lento para el CYP2D6. En los individuos metabolizadores lentos está sensiblemente disminuida la capacidad de metabolizar un número importante de fármacos que ven prolongada su vida media de eliminación y por lo tanto puede existir un peligro real de toxicidad si se mantienen en ellos los esquemas posológicos habituales.



La subfamilia del CYP2C se compone de cuatro isoenzimas que intervienen en el metabolismo de AINEs y otros fármacos como fenitoína, warfarina, losartán y torasemida. En la población española hay aproximadamente un cuatro por ciento de personas con poca actividad de estas isoformas, lo que puede estar produciendo importantes problemas de toxicidad por disminución del aclaramiento de un grupo de fármacos muy utilizados, como son los que se han mencionado.



Otra posibilidad de que la genética influya en la farmacocinética la ocupan los polimorfismos genéticos en transportadores de fármacos. Estos tienen una gran trascendencia a la hora de conseguir que el fármaco llegue en concentraciones suficientes a su receptor.



Dependientes de factores ambientales



Las implicaciones que los componentes de la dieta tienen sobre la farmacocinética de algunas sustancias no están suficientemente estudiadas. No obstante, las que conocemos tienen verdadera trascendencia clínica. La cafeína, que es una de las sustancias más consumidas en el mundo, se metaboliza por el CYP1A2 que a su vez participa en el metabolismo de numerosos fármacos como: fluvoxamina, mexiletina, propafenona, clozapina, teofilina y otros. La cafeína produce un fenómeno de inhibición enzimática mediante el cual disminuye la metabolización de todos estos fármacos, algunos de ellos con margen terapéutico bastante estrecho. Este fenómeno provoca una disminución de su aclaramiento y la posibilidad de producir reacciones toxicas por acumulación.



El zumo de pomelo también tiene efecto inhibitorio sobre diversas enzimas produciendo un incremento de la biodisponibilidad de fármacos como los antagonistas del calcio, benzodiazepinas, terfenadina, etc.



El tabaco, a través de principios activos presentes en el humo de los cigarrillos, puede inducir el metabolismo de diversos fármacos como clozapina, teofilina, tacrina, haloperidol, propranolol, flecainida, imipramina, pentazocina y estradiol.



El efecto del alcohol es diferente cuando se trata de una ingesta esporádica en la que puede producir la inhibición de varios CYP (reducción del aclaramiento de amitriptilina, diazepam, warfarina) que cuando la ingesta es crónica. En este último caso, el efecto puede ser absolutamente el contrario, es decir, de inducción enzimática con reducción de la vida media de eliminación de los mismos fármacos.



Insecticidas o antiparasitarios que se utilizan para la protección de los árboles frutales tienen capacidad para adherirse a la piel de la fruta y permanecer en ella durante bastante tiempo. Algunos de ellos pueden producir inducción enzimática y aumentar el aclaramiento de sustancias como la antipirina y otros fármacos. De todas formas es un aspecto que está poco estudiado al igual que lo que sucede con la influencia que el calor, el frío o las grandes alturas puedan tener sobre la cinética de los fármacos.



Aspectos que influyen en la farmacodinamia



Genéticos



La presencia del fenotipo metabolizador lento para el CYP2D6, hace que en los individuos que lo expresan, la biotransformación de codeína a morfina esté sensiblemente disminuida. La mayor parte del efecto analgésico de la codeína se debe a su metabolito activo, por lo que los metabolizadores lentos para el CYP2D6 son relativamente resistentes a los efectos analgésicos de la codeína. La vía metabólica CYP2D6 que conduce a la formación de morfina se encuentra también en el cerebro y su expresión se correlaciona con el número de receptores m. Por esta razón, la O-desmetilación polimórfica de la codeína, responsable de sus efectos analgésicos, hace que éstos sean muy variables entre individuos, teniendo este hecho una gran importancia no sólo en la eficacia analgésica, sino también en la dependencia a opiáceos y en la aparición de efectos adversos.



La respuesta a los fármacos puede estar condicionada por la existencia de un polimorfismo genético en los receptores o en otras dianas farmacológicas. Hay mutaciones de los receptores de dopamina y serotonina a las que se asocia con la posibilidad de obtener una respuesta terapéutica eficaz a algunos neurolépticos como la clozapina. De hecho, se sabe que entre un 30 y un 40 por ciento de los pacientes no responden a clozapina. Otros ejemplos son los polimorfismos de los receptores b-adrenérgicos y la sensibilidad de b-agonistas en pacientes asmáticos.



Algunos efectos adversos pueden relacionarse a un polimorfismo genético que predispone a la toxicidad, como es el caso de la disquinesia tardía asociada al polimorfismo del receptor dopaminérgico D3 y las arritmias producidas por fármacos como claritromicina, quinidina, terbinafina y cisaprida, asociadas a mutaciones de los canales de K+. Además, el polimorfismo genético que subyace en la patogénesis de la enfermedad, puede ser también un determinante de la respuesta farmacológica.



En este sentido, se ha observado la existencia de una correlación entre polimorfismos de la proteína colesterol éster transferasa y la eficacia de la pravastatina en pacientes con hiperlipidemia.



Otra alteración genética, como es el déficit del enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, deja a los hema tíes inermes ante la acción de agentes oxidantes. En este caso, la administración de fármacos como: primaquina, sulfamidas, cloranfenicol, quinidina, probenecid, etc. puede desencadenar la aparición de una anemia hemolítica. También la deficiencia en metahemoglobina-reductasa puede facilitar la aparición de metahemoglobinemia cuando se utilizan fármacos de la categoría de los oxidantes, nitritos, nitratos, paracetamol, etc.



En relación con la edad también se producen modificaciones en la respuesta de los receptores. La sensibilidad de los ancianos a los fármacos depresores del sistema nervioso central y a los anticolinérgicos está aumentada por mecanismos independientes a los factores farmacocinéticos. Igualmente en algunas situaciones patológicas que cursan con alteraciones electrolíticas también puede estar modificada la respuesta. Un ejemplo es el aumento de toxicidad de los fármacos antiarrítmicos y de los digitálicos cuando se utilizan en pacientes con hipopotasemia.



Cumplimiento



La falta de cumplimentación de las pautas posológicas prescritas por el médico es la causa mas frecuente del fracaso terapéutico en los tratamientos farmacológicos.



El incumplimiento terapéutico puede producirse por varias causas, entre las que cabe citar: el paciente no toma los medicamentos prescritos, el enfermo no ha entendido bien las pautas prescritas, el enfermo decide por su cuenta prescindir del tratamiento o tomar otras dosis, el paciente por error recibe la medicación más o menos tiempo del prescrito. También la automedicación y la polifarmacia, cuando el enfermo toma varios productos por su cuenta, produce interacciones que pueden ser causa del fracaso terapéutico. Realmente las causas son imprevisibles e inclasificables en un esquema concreto.

En no pocas ocasiones, el incumplimiento se debe a la aparición de reacciones adversas que alteran la calidad de vida del paciente. De ahí la importancia de informarle previamente a este respecto.



El incumplimiento no sólo lleva a la ineficacia terapéutica, que es su consecuencia más importante, sino que además deteriora la relación médico-paciente, ocasiona el almacenamiento de los medicamentos no utilizados que posteriormente pueden ser empleados



inadecuadamente. Este hecho representa en conjunto un coste sanitario que no tiene justificación porque es un coste que no va acompañado de ningún beneficio.



Los factores más importantes que influyen en la falta de cumplimiento son de distinta naturaleza, los más significativos pueden ser los siguientes:



Las características y el carácter del paciente influyen directamente sobre la cumplimentación. La edad es un factor determinante porque en los niños depende mucho de la facilidad de administración del fármaco y en los ancianos de las alteraciones cognitivas y de percepción que puedan tener. La personalidad del paciente también es importante. Algunos desarrollan una cierta hostilidad hacia el médico que se traduce en una falta de cumplimiento de sus consejos. La autoestima, que lleva a algunos pacientes a considerar que aquel tratamiento no es lo más adecuado para él o la presencia de alteraciones psiquiátricas también pueden ser fuentes de incumplimiento.



La relación médico-paciente es importante y fundamental, no sólo en el sentido de la empatía (el médico nunca debe dar una sensación impositiva sino de consejo o ayuda). Es preciso ser exquisitos en la forma de suministrar la información sobre el tratamiento y asegurarnos de que el paciente ha comprendido suficientemente todo lo relacionado tanto con la enfermedad, como con el tratamiento que se va a aplicar para curar su proceso.



El tipo de enfermedad influye en la no cumplimentación del tratamiento. Todas las enfermedades asintomáticas o que tienen períodos asintomáticos, son en las que más frecuentemente se incumplen los tratamientos. Las enfermedades que cursan con alteración de la conciencia, también representan, lógicamente causa frecuente de mala cumplimentación.



El entorno familiar, sobre todo en los niños y en los ancianos, es un factor importante en la buena marcha de los tratamientos. Cuando el ambiente familiar es hostil baja el cumplimiento de manera clara.



La complejidad del tratamiento es otro factor definitivo. Hay estudios bien realizados que demuestran cómo el cumplimiento desciende de manera drástica cuando el paciente tiene que hacer tres tomas diarias en contraposición con los tratamientos de dosis única. También influyen en la cumplimentación la duración de la enfermedad, la facilidad de la administración y la relación entre la toma de la medicación y la mejoría más o menos inmediata de la sintomatología que aquejaba al paciente.



Las medidas para mejorar el cumplimiento requieren, como hemos comentado anteriormente, una buena comunicación médico-paciente, una prescripción y tratamiento sencillo con la menor administración de dosis posible y unas indicaciones e instrucciones claras, tanto al paciente como a su entorno familiar. Por supuesto que también resulta muy importante realizar un control del cumplimiento en cada visita que se haga al enfermo, no sólo para valorar la evolución, sino para que el paciente se dé cuenta del interés que el médico pone en que se cumplan las pautas por considerarlo algo esencial. Esta forma de concienciación tiene también sus inconvenientes, porque el enfermo, si es muy suspicaz, puede sentirse excesivamente vigilado. En todo caso, es una medida que suele dar buen rendimiento.



El uso racional de los medicamentos



El uso racional de un medicamento es el objetivo más importante de la farmacología clínica aplicada. Consiste en obtener del medicamento el mayor beneficio posible evitando el mayor número de inconvenientes que pueda causar su prescripción. Incluimos entre los inconvenientes, principalmente, a las reacciones adversas, pero también a la incomodidad que supone su uso, a la posible ineficacia, al coste, etc.



El primer paso para hacer un uso racional del medicamento consiste en disponer de un diagnóstico preciso. Aunque muchas veces no haya más remedio que actuar con diagnósticos de probabilidad, cuanto más ajustado sea, mayor es la posibilidad que tendremos de utilizar bien un medicamento.



Una vez que disponemos de un diagnóstico, la elección de una terapéutica farmacológica puede basarse en diversos aspectos. Los conocimientos teóricos aprendidos sobre farmacología, la experiencia personal, la experiencia transmitida de profesionales con formación especializada, las recomendaciones de guías terapéuticas basadas en la evidencia, la información transmitida por la industria farmacéutica, etc., son todas ellas fuentes de información que orientan la elección de un determinado fármaco.



Todas estas fuentes son válidas, pero ante un paciente concreto el médico tiene que hacer un uso racional y científico de los fármacos, basándose en un análisis de los beneficios esperados, los riesgos posibles y el coste del tratamiento propuesto.

La valoración del balance riesgo/beneficio puede basarse en ensayos clínicos controlados o en metaanálisis de varios de ellos en los que se hayan comparado dos tratamientos. Este tipo de ensayos puede informarnos de la diferencia entre dos tipos de tratamientos y también de cual es el más favorable. Por último, nos puede informar sobre la diferencia significativa o no desde el punto de vista clínico, de dichos tratamientos. Muchas veces no es suficiente que la diferencia sea significativa para p<0,001. Lo importante es valorar si el parámetro que se ha medido tiene una significación clínica suficiente como para influir en la evolución de la enfermedad.



La reducción del riesgo relativo (RRR) es un buen parámetro de valoración y expresa la reducción en términos cuantitativos de un acontecimiento producida por un tratamiento experimental, expresada como proporción de la reducción observada con el tratamiento control, que suele ser un tratamiento de efectividad conocida. Matemáticamente el RRR es igual a la tasa de respuesta experimental, menos la tasa de respuesta del grupo control, dividido todo ello por la tasa de respuesta del grupo control.



Otro parámetro que puede utilizarse es la reducción del riesgo absoluto (RRA) que es la diferencia en la proporción de acontecimientos observados entre el grupo de tratamiento y un grupo control. Tiene la ventaja de expresar las consecuencias de no administrar tratamiento.



La odds ratio (OR) expresa la probabilidad relativa de un acontecimiento y aunque tiene ciertas ventajas para el análisis estadístico, no elimina algunos de los inconvenientes de la RRR.



Existen otros parámetros para valorar el beneficio/riesgo pero hay una dificultad metodológica de base que complica sobremanera la posibilidad de hacer un buen análisis. La dificultad reside en la diferente forma en que se estudian los beneficios y los riesgos. En la inmensa mayoría de los ensayos clínicos la metodología de trabajo está diseñada expresamente para alcanzar un objetivo primario que tiene que ver con el beneficio. Es importante que ese objetivo esté bien elegido para que tenga relevancia clínica, circunstancia que no sucede necesariamente en todos los estudios. Sin embargo, la recogida de efectos secundarios, prácticamente siempre es un objetivo secundario y las reacciones adversas se recogen en un cuestionario, a veces superficial, o bien a través de comunicaciones espontáneas de los pacientes incluidos en el ensayo. Es decir, existe un sesgo en la obtención de datos que dificulta seriamente el tener una idea clara de lo que sucede con los riesgos.



Otra dificultad metodológica consiste en los diferentes parámetros utilizados para medir los beneficios y los riesgos. Si tomamos como ejemplo el tratamiento de la hipertensión arterial, el beneficio acostumbramos a medirlo en términos de reducción de la morbi-mortalidad, mientras que el riesgo lo expresamos en reacciones adversas y costes. Es difícil aceptar que sean parámetros equivalentes.



Un problema añadido es que la evaluación de los beneficios de un tratamiento se hace a través de un estudio de grupo, llegándose a la conclusión de que un determinado tratamiento beneficia al grupo, sin que sepamos en qué cuantía se reparte el beneficio y a qué paciente concreto le concierne el beneficio y a cuáles no. Por ello resulta complicado trasladar los beneficios del grupo a una situación individualizada.



Una forma práctica de actuación puede consistir en tratar de cuantificar el riesgo del paciente en base a estudios epidemiológicos sobre factores de riesgo y factores pronósticos, que puedan determinar la aparición de daño. A continuación conviene determinar factores de riesgo que pueda tener el paciente que puedan influir en la aparición de reacciones adversas producidas por el fármaco y cuantificar la probabilidad de que aparezcan. El paso siguiente sería realizar, con sentido clínico, una ponderación de carácter cualitativo de ambas valoraciones. Una vez que se tiene una idea de los beneficios y los riesgos clínicos, sería aconsejable estudiar las posibilidades de elección del medicamento teniendo en cuenta los costes.



Finalmente, en base a todos los aspectos valorados, tomar la decisión terapéutica.



A la luz de todos estos condicionantes, parece claro que el realizar un análisis detallado del balance coste/beneficio no es nada fácil y además lleva un tiempo del que difícilmente dispone un médico en su práctica profesional habitual. No obstante, conviene conocer las dificultades y la metodología para poder analizar con espíritu crítico los balances beneficio/riesgo procedentes de otros estamentos profesionales o sociales que puedan pretender influir sobre la libre prescripción médica, partiendo de bases en las que el paciente no es el objetivo principal de la terapéutica.





Bibliografía recomendada



1. Flórez J. Farmacología humana. Ed. Masson S.A. Barcelona 2003.

2. Del Río J. Farmacología Básica. Ed. Síntesis S.A. Madrid 1996.

3. Manual del residente de Farmacología Clínica. Varios autores. Ed. ENE publicidad S.A. Madrid 2002.

4. Rang HP, et al. Farmacología. H.P. Ed. Elsevier. Madrid 2004.