Actualizaciones en epilepsia
Núm. 1, año 2008
Conclusiones del estudio SANAD (Standard and New Antiepileptic Drugs)
Marson AG, Al-Kharousi AM, Alwaidh M et al
Lancet 2007; 369:1000-1015
Lancet 2007; 369:1016-1026
Lancet ha publicado las conclusiones del estudio SANAD en el que se ha probado la eficacia de cinco moléculas (carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, oxcarbazepina y topiramato) en el tratamiento de la epilepsia parcial y de tres (valproato, lamotrigina y topiramato) en la epilepsia generalizada. Se trata de un estudio randomizado, no ciego, con dosis y posologías ajustables a criterio de los médicos. El reclutamiento fue de 2.437 pacientes mayores de cuatro años que fueron seguidos entre dos y seis años. Es relevante destacar que el proyecto fue financiado por el sistema público de salud británico y no por fuentes privadas. Los autores concluyen que la lamotrigina es, usualmente, la mejor elección en las epilepsias parciales y el valproato la mejor en las epilepsias generalizadas.
Estas conclusiones parecen estar solidamente sustentadas dadas las características del estudio. No obstante, el estudio hace énfasis en que hay matices que impiden declarar categóricamente la idoneidad absoluta de una u otra molécula de forma que es preciso particularizar en función de los objetivos terapéuticos y de los segmentos poblacionales. Por ejemplo, la oxcarbamazepina es mejor elección que la lamotrigina o la carbamazepina cuando se quiere alcanzar rápidamente las dosis terapéuticas. Las distintas particularidades de las moléculas analizadas ponen de manifiesto que aunque algunas queden definidas como de primera elección, la decisión debe quedar en manos del médico al tener en consideración el perfil específico de cada paciente.
Revisión basada en la evidencia de la evaluación de una primera crisis convulsiva en adultos
(Informe del subcomité de estandares de calidad de la Academia Americana de Neurología y de la Sociedad Americana de Epilepsia)
Krumholz A, Wiebe S, Gronseth G, Shinnar S, Levisohn P, Ting T et al
Neurology 2007; 69:1996-2007
El propósito del estudio es la evaluación de los métodos diagnósticos aplicados a adultos que presentaron una primera crisis convulsiva a efectos de establecer recomendaciones basadas en la evidencia sobre la utilidad de estos procedimientos para establecer una prognosis.
Plantean los autores que un porcentaje relevante de sujetos afectados por una primera crisis no provocada podrán experimentar una recurrencia que conduzca a un diagnóstico de epilepsia. Una convulsión aislada puede ser la primera manifestación de epilepsia pero también un síntoma de un tumor cerebral, de un trastorno sistémico, una infección u otro síndrome que requiera atención y tratamiento específicos. Teniendo esto en cuenta, es claro que un error diagnóstico, en la clasificación de la convulsión o en el pronóstico, pueden conllevar decisiones inapropiadas, elección equivocada de antiepilépticos u otros errores serios en la gestión de los pacientes.
El análisis permite recomendar que formen parte de la evaluación rutinaria de estos pacientes el EEG y un estudio de neuroimagen (TC o RM). El electroencefalograma revela anormalidades epileptiformes en, aproximadamente, uno de cada cuatro pacientes. Anormalidades que fueron predictivas de la recurrencia. El análisis de imágenes fue significativamente anormal en uno de cada diez sujetos indicando una posible etiología. Sin embargo, en lo que concierne a pruebas de laboratorio no hay evidencias suficientes que respalden su recomendación para la evaluación rutinaria de estos pacientes.
Ensayos clínicos
Estudio del valproato en pacientes jóvenes epilépticos
Patrocinador: Sanofi-Aventis
Código: NCT00385411
Fase IV
Estado: En reclutamiento
País: Francia
Se trata de un estudio de seguimiento observacional y de la farmacodinámica subsiguiente a la administración de Valproato en microgránulos (Micropakine® SR) en pacientes epilépticos con edades comprendidas entre 6 meses y 15 años.
El objetivo primario es evaluar las seguridades clínica y biológica del Valproato administrado como microgránulos en condiciones de prescripción estándar, con seguimiento terapéutico y ajuste individual de dosis usando las concentraciones plasmáticas de valproato y comedicación antiepiléptica así como bioensayos. Los objetivos secundarios son: a) el estudio cinético para estimar los parámetros farmacocinéticos del valproato administrado en microgránulos en condiciones terapéuticas estandar; b) evaluar la influencia de las variaciones individuales en los parámetros farmacocinéticos; y c) describir las relaciones entre las concentraciones plasmáticas y los efectos adversos del valproato y de las principales comedicaciones antiepilépticas. Por tanto, se persigue valorar los parámetros y covariables farmacocinéticos que puedan explicar la variabilidad en los parámetros farmacocinéticos del valproato.
Últimas novedades en epilepsia
The medical management of the epilepsies in children: conceptual and practical considerations
Raspall-Chaure M, Neville BG, Scott RC
Lancet Neurol. 2008 Jan, 7(1):57-69
Which patients become seizure free with antiepileptic drugs? An observational study in 821 patients with epilepsy
Bauer J, Buchmüller L, Reuber M, Burr W
Acta Neurol Scand. 2008 Jan, 117(1):55-59
Agenda
The Second International Congress on Gait & Mental Function, Amsterdam (Países Bajos)
Del 01/02/2008 al 03/02/2008
X Reunión Anual de la Sociedad Extremeña de Neurología, Zafra (España)
Del 01/02/2008 al 02/02/2008
International Symposium on Learning, Memory and Cognitive Function. Mechanisms, Pathology and Therapeutics, Valencia (España)
Del 10/02/2008 al 12/02/2008
1st European Brain Policy Forum (EBPF), Bruselas (Bélgica)
Del 27/02/2008 al 28/02/2008
Impacto en neurología
La discontinuación del tratamiento con estatinas tras un ictus isquémico duplica el riesgo de muerte
F Colivicchi, A Bassi, M Santini, C Caltagirone
Stroke. 2007;38:2652-2657
Hay una aceptación generalizada de que los pacientes que han sufrido un ictus isquémico se puedan beneficiar significativamente del tratamiento a largo plazo con estatinas. Sin embargo, es frecuente la discontinuación de este tratamiento. En este estudio se planteó analizar el impacto de la discontinuación sobre el resultado clínico. Para ello se siguió durante 12 meses a una población de 631 pacientes sobrevivientes a un ictus isquémico y que no manifestaron evidencias clínicas de patología coronaria.
En esos 12 meses, 246 pacientes (38,9%) dejaron su tratamiento con estatinas y 116 murieron. Mediante el análisis multivariante se pudo constatar que el cese en la toma de estatinas fue un predictor independiente en la mortalidad a un año.
Se concluye que un gran número de pacientes abandonan la toma de estatinas después de haber sufrido un ictus isquémico. Estos pacientes tienen un riesgo hasta doble de morir en el primer año tras el evento en comparación con los pacientes que mantienen el tratamiento. Los autores sugieren que debe mejorarse la atención a los pacientes en la transición desde el hospital a las condiciones de seguimiento ambulatorias.
viernes, 13 de noviembre de 2009
EJERCICIO Nº 1
Calcular Ka por el método de Wagner y Nelson y ABC con el método logotrapezoidal, de un fármaco administrado vía oral a la dosis de 500 mg. a partir de los siguientes datos de concentración plasmática:
t (horas) 0,5 1,0 2,0 4,0 8,0 12,0 18,0 24,0 36,0 48,0 72,0
Cc. Plasm.
(g./mL) 5,36 9,95 17,18 25,78 29,78 26,63 19,40 13,26 5,88 2,56 0,49
Calcular Ka por el método de Wagner y Nelson y ABC con el método logotrapezoidal, de un fármaco administrado vía oral a la dosis de 500 mg. a partir de los siguientes datos de concentración plasmática:
t (horas) 0,5 1,0 2,0 4,0 8,0 12,0 18,0 24,0 36,0 48,0 72,0
Cc. Plasm.
(g./mL) 5,36 9,95 17,18 25,78 29,78 26,63 19,40 13,26 5,88 2,56 0,49
FACTORES.-FARMAC_CLIN
Tema1. Farmacología clínica aplicada
Factores que condicionan la respuesta
a los fármacos
Es una experiencia muy frecuente el hecho de que las mismas dosis de un mismo fármaco administrado a distintos pacientes, que tienen la misma enfermedad, pueden producir efectos muy diferentes. Los factores que condicionan la respuesta a los fármacos pueden ser de naturaleza muy diversa y depender no sólo del paciente, sino también de factores ambientales y del propio fármaco. Las variaciones que pueden influir en el efecto del fármaco pueden ser de orden farmacocinético, farmacodinámico o farmacogenético.
Aspectos que influyen en la farmacocinética
Dependientes del paciente
La edad. En los niños la farmacocinética no es igual que en el adulto, porque la absorción puede estar modificada debido a la rapidez del tránsito intestinal. La distribución es distinta porque el volumen de agua corporal es mayor, y la eliminación también es diferente debido a la inmadurez de los procesos renales y de los sistemas enzimáticos hepáticos. Las diferencias son mayores cuanta menos edad tiene el niño, siendo más acusadas en prematuros. En los ancianos la absorción cambia por la presencia de aclorhidria. En la distribución puede haber modificaciones debido a que existe una disminución de la concentración de albúmina plasmática y los fármacos disponen de menos puntos de fijación. En los procesos de eliminación existe, entre otras cosas, una disminución del flujo sanguíneo hepático y renal que en principio contribuye a disminuir el aclaramiento de los fármacos.
Sexo. Aparte de las diferencias en metabolización que ya se han citado, la composición corporal cambia porque el porcentaje de grasa en la mujer es mayor. De esta forma, los fármacos liposolubles pueden tener mayor duración de acción, circunstancia favorecida por el estradiol, que puede ocasionar un fenómeno de inhibición enzimática que reduce el metabolismo de muchos fármacos.
Embarazo: El volumen de distribución está modificado durante el embarazo y los cambios hemodinámicos y renales que se producen también pueden influir en la respuesta a los fármacos.
Dependientes de factores genéticos
La mayoría de las enzimas involucradas en el metabolismo de los fármacos exhiben polimorfismo genético. Se pueden observar diferencias importantes en la metabolización de los fármacos a consecuencia de una variabilidad determinada genéticamente en el nivel de expresión o función de estas enzimas, así como por la influencia ejercida a través de la modulación ambiental. Todos los fenotipos metabólicos que se conocen difieren en su distribución de frecuencias entre diferentes grupos étnicos y raciales.
Algunos ejemplos: El CYP1A2 interviene en el metabolismo de fármacos tan utilizados como: cafeína, clozapina, fluvoxamina, imipramina, etc. El cinco por ciento de los japoneses tienen una mutación de esta isoforma que condiciona una disminución de su actividad y por lo tanto disminuye sensiblemente el aclaramiento de estos fármacos. El CYP2D6 interviene en el metabolismo de fármacos antidepresivos, antipsicóticos y b-bloqueantes. Entre un 5-10 por ciento de los individuos caucásicos, aproximadamente un siete por ciento de españoles, posee el fenotipo metabolizador lento para el CYP2D6. En los individuos metabolizadores lentos está sensiblemente disminuida la capacidad de metabolizar un número importante de fármacos que ven prolongada su vida media de eliminación y por lo tanto puede existir un peligro real de toxicidad si se mantienen en ellos los esquemas posológicos habituales.
La subfamilia del CYP2C se compone de cuatro isoenzimas que intervienen en el metabolismo de AINEs y otros fármacos como fenitoína, warfarina, losartán y torasemida. En la población española hay aproximadamente un cuatro por ciento de personas con poca actividad de estas isoformas, lo que puede estar produciendo importantes problemas de toxicidad por disminución del aclaramiento de un grupo de fármacos muy utilizados, como son los que se han mencionado.
Otra posibilidad de que la genética influya en la farmacocinética la ocupan los polimorfismos genéticos en transportadores de fármacos. Estos tienen una gran trascendencia a la hora de conseguir que el fármaco llegue en concentraciones suficientes a su receptor.
Dependientes de factores ambientales
Las implicaciones que los componentes de la dieta tienen sobre la farmacocinética de algunas sustancias no están suficientemente estudiadas. No obstante, las que conocemos tienen verdadera trascendencia clínica. La cafeína, que es una de las sustancias más consumidas en el mundo, se metaboliza por el CYP1A2 que a su vez participa en el metabolismo de numerosos fármacos como: fluvoxamina, mexiletina, propafenona, clozapina, teofilina y otros. La cafeína produce un fenómeno de inhibición enzimática mediante el cual disminuye la metabolización de todos estos fármacos, algunos de ellos con margen terapéutico bastante estrecho. Este fenómeno provoca una disminución de su aclaramiento y la posibilidad de producir reacciones toxicas por acumulación.
El zumo de pomelo también tiene efecto inhibitorio sobre diversas enzimas produciendo un incremento de la biodisponibilidad de fármacos como los antagonistas del calcio, benzodiazepinas, terfenadina, etc.
El tabaco, a través de principios activos presentes en el humo de los cigarrillos, puede inducir el metabolismo de diversos fármacos como clozapina, teofilina, tacrina, haloperidol, propranolol, flecainida, imipramina, pentazocina y estradiol.
El efecto del alcohol es diferente cuando se trata de una ingesta esporádica en la que puede producir la inhibición de varios CYP (reducción del aclaramiento de amitriptilina, diazepam, warfarina) que cuando la ingesta es crónica. En este último caso, el efecto puede ser absolutamente el contrario, es decir, de inducción enzimática con reducción de la vida media de eliminación de los mismos fármacos.
Insecticidas o antiparasitarios que se utilizan para la protección de los árboles frutales tienen capacidad para adherirse a la piel de la fruta y permanecer en ella durante bastante tiempo. Algunos de ellos pueden producir inducción enzimática y aumentar el aclaramiento de sustancias como la antipirina y otros fármacos. De todas formas es un aspecto que está poco estudiado al igual que lo que sucede con la influencia que el calor, el frío o las grandes alturas puedan tener sobre la cinética de los fármacos.
Aspectos que influyen en la farmacodinamia
Genéticos
La presencia del fenotipo metabolizador lento para el CYP2D6, hace que en los individuos que lo expresan, la biotransformación de codeína a morfina esté sensiblemente disminuida. La mayor parte del efecto analgésico de la codeína se debe a su metabolito activo, por lo que los metabolizadores lentos para el CYP2D6 son relativamente resistentes a los efectos analgésicos de la codeína. La vía metabólica CYP2D6 que conduce a la formación de morfina se encuentra también en el cerebro y su expresión se correlaciona con el número de receptores m. Por esta razón, la O-desmetilación polimórfica de la codeína, responsable de sus efectos analgésicos, hace que éstos sean muy variables entre individuos, teniendo este hecho una gran importancia no sólo en la eficacia analgésica, sino también en la dependencia a opiáceos y en la aparición de efectos adversos.
La respuesta a los fármacos puede estar condicionada por la existencia de un polimorfismo genético en los receptores o en otras dianas farmacológicas. Hay mutaciones de los receptores de dopamina y serotonina a las que se asocia con la posibilidad de obtener una respuesta terapéutica eficaz a algunos neurolépticos como la clozapina. De hecho, se sabe que entre un 30 y un 40 por ciento de los pacientes no responden a clozapina. Otros ejemplos son los polimorfismos de los receptores b-adrenérgicos y la sensibilidad de b-agonistas en pacientes asmáticos.
Algunos efectos adversos pueden relacionarse a un polimorfismo genético que predispone a la toxicidad, como es el caso de la disquinesia tardía asociada al polimorfismo del receptor dopaminérgico D3 y las arritmias producidas por fármacos como claritromicina, quinidina, terbinafina y cisaprida, asociadas a mutaciones de los canales de K+. Además, el polimorfismo genético que subyace en la patogénesis de la enfermedad, puede ser también un determinante de la respuesta farmacológica.
En este sentido, se ha observado la existencia de una correlación entre polimorfismos de la proteína colesterol éster transferasa y la eficacia de la pravastatina en pacientes con hiperlipidemia.
Otra alteración genética, como es el déficit del enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, deja a los hema tíes inermes ante la acción de agentes oxidantes. En este caso, la administración de fármacos como: primaquina, sulfamidas, cloranfenicol, quinidina, probenecid, etc. puede desencadenar la aparición de una anemia hemolítica. También la deficiencia en metahemoglobina-reductasa puede facilitar la aparición de metahemoglobinemia cuando se utilizan fármacos de la categoría de los oxidantes, nitritos, nitratos, paracetamol, etc.
En relación con la edad también se producen modificaciones en la respuesta de los receptores. La sensibilidad de los ancianos a los fármacos depresores del sistema nervioso central y a los anticolinérgicos está aumentada por mecanismos independientes a los factores farmacocinéticos. Igualmente en algunas situaciones patológicas que cursan con alteraciones electrolíticas también puede estar modificada la respuesta. Un ejemplo es el aumento de toxicidad de los fármacos antiarrítmicos y de los digitálicos cuando se utilizan en pacientes con hipopotasemia.
Cumplimiento
La falta de cumplimentación de las pautas posológicas prescritas por el médico es la causa mas frecuente del fracaso terapéutico en los tratamientos farmacológicos.
El incumplimiento terapéutico puede producirse por varias causas, entre las que cabe citar: el paciente no toma los medicamentos prescritos, el enfermo no ha entendido bien las pautas prescritas, el enfermo decide por su cuenta prescindir del tratamiento o tomar otras dosis, el paciente por error recibe la medicación más o menos tiempo del prescrito. También la automedicación y la polifarmacia, cuando el enfermo toma varios productos por su cuenta, produce interacciones que pueden ser causa del fracaso terapéutico. Realmente las causas son imprevisibles e inclasificables en un esquema concreto.
En no pocas ocasiones, el incumplimiento se debe a la aparición de reacciones adversas que alteran la calidad de vida del paciente. De ahí la importancia de informarle previamente a este respecto.
El incumplimiento no sólo lleva a la ineficacia terapéutica, que es su consecuencia más importante, sino que además deteriora la relación médico-paciente, ocasiona el almacenamiento de los medicamentos no utilizados que posteriormente pueden ser empleados
inadecuadamente. Este hecho representa en conjunto un coste sanitario que no tiene justificación porque es un coste que no va acompañado de ningún beneficio.
Los factores más importantes que influyen en la falta de cumplimiento son de distinta naturaleza, los más significativos pueden ser los siguientes:
Las características y el carácter del paciente influyen directamente sobre la cumplimentación. La edad es un factor determinante porque en los niños depende mucho de la facilidad de administración del fármaco y en los ancianos de las alteraciones cognitivas y de percepción que puedan tener. La personalidad del paciente también es importante. Algunos desarrollan una cierta hostilidad hacia el médico que se traduce en una falta de cumplimiento de sus consejos. La autoestima, que lleva a algunos pacientes a considerar que aquel tratamiento no es lo más adecuado para él o la presencia de alteraciones psiquiátricas también pueden ser fuentes de incumplimiento.
La relación médico-paciente es importante y fundamental, no sólo en el sentido de la empatía (el médico nunca debe dar una sensación impositiva sino de consejo o ayuda). Es preciso ser exquisitos en la forma de suministrar la información sobre el tratamiento y asegurarnos de que el paciente ha comprendido suficientemente todo lo relacionado tanto con la enfermedad, como con el tratamiento que se va a aplicar para curar su proceso.
El tipo de enfermedad influye en la no cumplimentación del tratamiento. Todas las enfermedades asintomáticas o que tienen períodos asintomáticos, son en las que más frecuentemente se incumplen los tratamientos. Las enfermedades que cursan con alteración de la conciencia, también representan, lógicamente causa frecuente de mala cumplimentación.
El entorno familiar, sobre todo en los niños y en los ancianos, es un factor importante en la buena marcha de los tratamientos. Cuando el ambiente familiar es hostil baja el cumplimiento de manera clara.
La complejidad del tratamiento es otro factor definitivo. Hay estudios bien realizados que demuestran cómo el cumplimiento desciende de manera drástica cuando el paciente tiene que hacer tres tomas diarias en contraposición con los tratamientos de dosis única. También influyen en la cumplimentación la duración de la enfermedad, la facilidad de la administración y la relación entre la toma de la medicación y la mejoría más o menos inmediata de la sintomatología que aquejaba al paciente.
Las medidas para mejorar el cumplimiento requieren, como hemos comentado anteriormente, una buena comunicación médico-paciente, una prescripción y tratamiento sencillo con la menor administración de dosis posible y unas indicaciones e instrucciones claras, tanto al paciente como a su entorno familiar. Por supuesto que también resulta muy importante realizar un control del cumplimiento en cada visita que se haga al enfermo, no sólo para valorar la evolución, sino para que el paciente se dé cuenta del interés que el médico pone en que se cumplan las pautas por considerarlo algo esencial. Esta forma de concienciación tiene también sus inconvenientes, porque el enfermo, si es muy suspicaz, puede sentirse excesivamente vigilado. En todo caso, es una medida que suele dar buen rendimiento.
El uso racional de los medicamentos
El uso racional de un medicamento es el objetivo más importante de la farmacología clínica aplicada. Consiste en obtener del medicamento el mayor beneficio posible evitando el mayor número de inconvenientes que pueda causar su prescripción. Incluimos entre los inconvenientes, principalmente, a las reacciones adversas, pero también a la incomodidad que supone su uso, a la posible ineficacia, al coste, etc.
El primer paso para hacer un uso racional del medicamento consiste en disponer de un diagnóstico preciso. Aunque muchas veces no haya más remedio que actuar con diagnósticos de probabilidad, cuanto más ajustado sea, mayor es la posibilidad que tendremos de utilizar bien un medicamento.
Una vez que disponemos de un diagnóstico, la elección de una terapéutica farmacológica puede basarse en diversos aspectos. Los conocimientos teóricos aprendidos sobre farmacología, la experiencia personal, la experiencia transmitida de profesionales con formación especializada, las recomendaciones de guías terapéuticas basadas en la evidencia, la información transmitida por la industria farmacéutica, etc., son todas ellas fuentes de información que orientan la elección de un determinado fármaco.
Todas estas fuentes son válidas, pero ante un paciente concreto el médico tiene que hacer un uso racional y científico de los fármacos, basándose en un análisis de los beneficios esperados, los riesgos posibles y el coste del tratamiento propuesto.
La valoración del balance riesgo/beneficio puede basarse en ensayos clínicos controlados o en metaanálisis de varios de ellos en los que se hayan comparado dos tratamientos. Este tipo de ensayos puede informarnos de la diferencia entre dos tipos de tratamientos y también de cual es el más favorable. Por último, nos puede informar sobre la diferencia significativa o no desde el punto de vista clínico, de dichos tratamientos. Muchas veces no es suficiente que la diferencia sea significativa para p<0,001. Lo importante es valorar si el parámetro que se ha medido tiene una significación clínica suficiente como para influir en la evolución de la enfermedad.
La reducción del riesgo relativo (RRR) es un buen parámetro de valoración y expresa la reducción en términos cuantitativos de un acontecimiento producida por un tratamiento experimental, expresada como proporción de la reducción observada con el tratamiento control, que suele ser un tratamiento de efectividad conocida. Matemáticamente el RRR es igual a la tasa de respuesta experimental, menos la tasa de respuesta del grupo control, dividido todo ello por la tasa de respuesta del grupo control.
Otro parámetro que puede utilizarse es la reducción del riesgo absoluto (RRA) que es la diferencia en la proporción de acontecimientos observados entre el grupo de tratamiento y un grupo control. Tiene la ventaja de expresar las consecuencias de no administrar tratamiento.
La odds ratio (OR) expresa la probabilidad relativa de un acontecimiento y aunque tiene ciertas ventajas para el análisis estadístico, no elimina algunos de los inconvenientes de la RRR.
Existen otros parámetros para valorar el beneficio/riesgo pero hay una dificultad metodológica de base que complica sobremanera la posibilidad de hacer un buen análisis. La dificultad reside en la diferente forma en que se estudian los beneficios y los riesgos. En la inmensa mayoría de los ensayos clínicos la metodología de trabajo está diseñada expresamente para alcanzar un objetivo primario que tiene que ver con el beneficio. Es importante que ese objetivo esté bien elegido para que tenga relevancia clínica, circunstancia que no sucede necesariamente en todos los estudios. Sin embargo, la recogida de efectos secundarios, prácticamente siempre es un objetivo secundario y las reacciones adversas se recogen en un cuestionario, a veces superficial, o bien a través de comunicaciones espontáneas de los pacientes incluidos en el ensayo. Es decir, existe un sesgo en la obtención de datos que dificulta seriamente el tener una idea clara de lo que sucede con los riesgos.
Otra dificultad metodológica consiste en los diferentes parámetros utilizados para medir los beneficios y los riesgos. Si tomamos como ejemplo el tratamiento de la hipertensión arterial, el beneficio acostumbramos a medirlo en términos de reducción de la morbi-mortalidad, mientras que el riesgo lo expresamos en reacciones adversas y costes. Es difícil aceptar que sean parámetros equivalentes.
Un problema añadido es que la evaluación de los beneficios de un tratamiento se hace a través de un estudio de grupo, llegándose a la conclusión de que un determinado tratamiento beneficia al grupo, sin que sepamos en qué cuantía se reparte el beneficio y a qué paciente concreto le concierne el beneficio y a cuáles no. Por ello resulta complicado trasladar los beneficios del grupo a una situación individualizada.
Una forma práctica de actuación puede consistir en tratar de cuantificar el riesgo del paciente en base a estudios epidemiológicos sobre factores de riesgo y factores pronósticos, que puedan determinar la aparición de daño. A continuación conviene determinar factores de riesgo que pueda tener el paciente que puedan influir en la aparición de reacciones adversas producidas por el fármaco y cuantificar la probabilidad de que aparezcan. El paso siguiente sería realizar, con sentido clínico, una ponderación de carácter cualitativo de ambas valoraciones. Una vez que se tiene una idea de los beneficios y los riesgos clínicos, sería aconsejable estudiar las posibilidades de elección del medicamento teniendo en cuenta los costes.
Finalmente, en base a todos los aspectos valorados, tomar la decisión terapéutica.
A la luz de todos estos condicionantes, parece claro que el realizar un análisis detallado del balance coste/beneficio no es nada fácil y además lleva un tiempo del que difícilmente dispone un médico en su práctica profesional habitual. No obstante, conviene conocer las dificultades y la metodología para poder analizar con espíritu crítico los balances beneficio/riesgo procedentes de otros estamentos profesionales o sociales que puedan pretender influir sobre la libre prescripción médica, partiendo de bases en las que el paciente no es el objetivo principal de la terapéutica.
Bibliografía recomendada
1. Flórez J. Farmacología humana. Ed. Masson S.A. Barcelona 2003.
2. Del Río J. Farmacología Básica. Ed. Síntesis S.A. Madrid 1996.
3. Manual del residente de Farmacología Clínica. Varios autores. Ed. ENE publicidad S.A. Madrid 2002.
4. Rang HP, et al. Farmacología. H.P. Ed. Elsevier. Madrid 2004.
Factores que condicionan la respuesta
a los fármacos
Es una experiencia muy frecuente el hecho de que las mismas dosis de un mismo fármaco administrado a distintos pacientes, que tienen la misma enfermedad, pueden producir efectos muy diferentes. Los factores que condicionan la respuesta a los fármacos pueden ser de naturaleza muy diversa y depender no sólo del paciente, sino también de factores ambientales y del propio fármaco. Las variaciones que pueden influir en el efecto del fármaco pueden ser de orden farmacocinético, farmacodinámico o farmacogenético.
Aspectos que influyen en la farmacocinética
Dependientes del paciente
La edad. En los niños la farmacocinética no es igual que en el adulto, porque la absorción puede estar modificada debido a la rapidez del tránsito intestinal. La distribución es distinta porque el volumen de agua corporal es mayor, y la eliminación también es diferente debido a la inmadurez de los procesos renales y de los sistemas enzimáticos hepáticos. Las diferencias son mayores cuanta menos edad tiene el niño, siendo más acusadas en prematuros. En los ancianos la absorción cambia por la presencia de aclorhidria. En la distribución puede haber modificaciones debido a que existe una disminución de la concentración de albúmina plasmática y los fármacos disponen de menos puntos de fijación. En los procesos de eliminación existe, entre otras cosas, una disminución del flujo sanguíneo hepático y renal que en principio contribuye a disminuir el aclaramiento de los fármacos.
Sexo. Aparte de las diferencias en metabolización que ya se han citado, la composición corporal cambia porque el porcentaje de grasa en la mujer es mayor. De esta forma, los fármacos liposolubles pueden tener mayor duración de acción, circunstancia favorecida por el estradiol, que puede ocasionar un fenómeno de inhibición enzimática que reduce el metabolismo de muchos fármacos.
Embarazo: El volumen de distribución está modificado durante el embarazo y los cambios hemodinámicos y renales que se producen también pueden influir en la respuesta a los fármacos.
Dependientes de factores genéticos
La mayoría de las enzimas involucradas en el metabolismo de los fármacos exhiben polimorfismo genético. Se pueden observar diferencias importantes en la metabolización de los fármacos a consecuencia de una variabilidad determinada genéticamente en el nivel de expresión o función de estas enzimas, así como por la influencia ejercida a través de la modulación ambiental. Todos los fenotipos metabólicos que se conocen difieren en su distribución de frecuencias entre diferentes grupos étnicos y raciales.
Algunos ejemplos: El CYP1A2 interviene en el metabolismo de fármacos tan utilizados como: cafeína, clozapina, fluvoxamina, imipramina, etc. El cinco por ciento de los japoneses tienen una mutación de esta isoforma que condiciona una disminución de su actividad y por lo tanto disminuye sensiblemente el aclaramiento de estos fármacos. El CYP2D6 interviene en el metabolismo de fármacos antidepresivos, antipsicóticos y b-bloqueantes. Entre un 5-10 por ciento de los individuos caucásicos, aproximadamente un siete por ciento de españoles, posee el fenotipo metabolizador lento para el CYP2D6. En los individuos metabolizadores lentos está sensiblemente disminuida la capacidad de metabolizar un número importante de fármacos que ven prolongada su vida media de eliminación y por lo tanto puede existir un peligro real de toxicidad si se mantienen en ellos los esquemas posológicos habituales.
La subfamilia del CYP2C se compone de cuatro isoenzimas que intervienen en el metabolismo de AINEs y otros fármacos como fenitoína, warfarina, losartán y torasemida. En la población española hay aproximadamente un cuatro por ciento de personas con poca actividad de estas isoformas, lo que puede estar produciendo importantes problemas de toxicidad por disminución del aclaramiento de un grupo de fármacos muy utilizados, como son los que se han mencionado.
Otra posibilidad de que la genética influya en la farmacocinética la ocupan los polimorfismos genéticos en transportadores de fármacos. Estos tienen una gran trascendencia a la hora de conseguir que el fármaco llegue en concentraciones suficientes a su receptor.
Dependientes de factores ambientales
Las implicaciones que los componentes de la dieta tienen sobre la farmacocinética de algunas sustancias no están suficientemente estudiadas. No obstante, las que conocemos tienen verdadera trascendencia clínica. La cafeína, que es una de las sustancias más consumidas en el mundo, se metaboliza por el CYP1A2 que a su vez participa en el metabolismo de numerosos fármacos como: fluvoxamina, mexiletina, propafenona, clozapina, teofilina y otros. La cafeína produce un fenómeno de inhibición enzimática mediante el cual disminuye la metabolización de todos estos fármacos, algunos de ellos con margen terapéutico bastante estrecho. Este fenómeno provoca una disminución de su aclaramiento y la posibilidad de producir reacciones toxicas por acumulación.
El zumo de pomelo también tiene efecto inhibitorio sobre diversas enzimas produciendo un incremento de la biodisponibilidad de fármacos como los antagonistas del calcio, benzodiazepinas, terfenadina, etc.
El tabaco, a través de principios activos presentes en el humo de los cigarrillos, puede inducir el metabolismo de diversos fármacos como clozapina, teofilina, tacrina, haloperidol, propranolol, flecainida, imipramina, pentazocina y estradiol.
El efecto del alcohol es diferente cuando se trata de una ingesta esporádica en la que puede producir la inhibición de varios CYP (reducción del aclaramiento de amitriptilina, diazepam, warfarina) que cuando la ingesta es crónica. En este último caso, el efecto puede ser absolutamente el contrario, es decir, de inducción enzimática con reducción de la vida media de eliminación de los mismos fármacos.
Insecticidas o antiparasitarios que se utilizan para la protección de los árboles frutales tienen capacidad para adherirse a la piel de la fruta y permanecer en ella durante bastante tiempo. Algunos de ellos pueden producir inducción enzimática y aumentar el aclaramiento de sustancias como la antipirina y otros fármacos. De todas formas es un aspecto que está poco estudiado al igual que lo que sucede con la influencia que el calor, el frío o las grandes alturas puedan tener sobre la cinética de los fármacos.
Aspectos que influyen en la farmacodinamia
Genéticos
La presencia del fenotipo metabolizador lento para el CYP2D6, hace que en los individuos que lo expresan, la biotransformación de codeína a morfina esté sensiblemente disminuida. La mayor parte del efecto analgésico de la codeína se debe a su metabolito activo, por lo que los metabolizadores lentos para el CYP2D6 son relativamente resistentes a los efectos analgésicos de la codeína. La vía metabólica CYP2D6 que conduce a la formación de morfina se encuentra también en el cerebro y su expresión se correlaciona con el número de receptores m. Por esta razón, la O-desmetilación polimórfica de la codeína, responsable de sus efectos analgésicos, hace que éstos sean muy variables entre individuos, teniendo este hecho una gran importancia no sólo en la eficacia analgésica, sino también en la dependencia a opiáceos y en la aparición de efectos adversos.
La respuesta a los fármacos puede estar condicionada por la existencia de un polimorfismo genético en los receptores o en otras dianas farmacológicas. Hay mutaciones de los receptores de dopamina y serotonina a las que se asocia con la posibilidad de obtener una respuesta terapéutica eficaz a algunos neurolépticos como la clozapina. De hecho, se sabe que entre un 30 y un 40 por ciento de los pacientes no responden a clozapina. Otros ejemplos son los polimorfismos de los receptores b-adrenérgicos y la sensibilidad de b-agonistas en pacientes asmáticos.
Algunos efectos adversos pueden relacionarse a un polimorfismo genético que predispone a la toxicidad, como es el caso de la disquinesia tardía asociada al polimorfismo del receptor dopaminérgico D3 y las arritmias producidas por fármacos como claritromicina, quinidina, terbinafina y cisaprida, asociadas a mutaciones de los canales de K+. Además, el polimorfismo genético que subyace en la patogénesis de la enfermedad, puede ser también un determinante de la respuesta farmacológica.
En este sentido, se ha observado la existencia de una correlación entre polimorfismos de la proteína colesterol éster transferasa y la eficacia de la pravastatina en pacientes con hiperlipidemia.
Otra alteración genética, como es el déficit del enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, deja a los hema tíes inermes ante la acción de agentes oxidantes. En este caso, la administración de fármacos como: primaquina, sulfamidas, cloranfenicol, quinidina, probenecid, etc. puede desencadenar la aparición de una anemia hemolítica. También la deficiencia en metahemoglobina-reductasa puede facilitar la aparición de metahemoglobinemia cuando se utilizan fármacos de la categoría de los oxidantes, nitritos, nitratos, paracetamol, etc.
En relación con la edad también se producen modificaciones en la respuesta de los receptores. La sensibilidad de los ancianos a los fármacos depresores del sistema nervioso central y a los anticolinérgicos está aumentada por mecanismos independientes a los factores farmacocinéticos. Igualmente en algunas situaciones patológicas que cursan con alteraciones electrolíticas también puede estar modificada la respuesta. Un ejemplo es el aumento de toxicidad de los fármacos antiarrítmicos y de los digitálicos cuando se utilizan en pacientes con hipopotasemia.
Cumplimiento
La falta de cumplimentación de las pautas posológicas prescritas por el médico es la causa mas frecuente del fracaso terapéutico en los tratamientos farmacológicos.
El incumplimiento terapéutico puede producirse por varias causas, entre las que cabe citar: el paciente no toma los medicamentos prescritos, el enfermo no ha entendido bien las pautas prescritas, el enfermo decide por su cuenta prescindir del tratamiento o tomar otras dosis, el paciente por error recibe la medicación más o menos tiempo del prescrito. También la automedicación y la polifarmacia, cuando el enfermo toma varios productos por su cuenta, produce interacciones que pueden ser causa del fracaso terapéutico. Realmente las causas son imprevisibles e inclasificables en un esquema concreto.
En no pocas ocasiones, el incumplimiento se debe a la aparición de reacciones adversas que alteran la calidad de vida del paciente. De ahí la importancia de informarle previamente a este respecto.
El incumplimiento no sólo lleva a la ineficacia terapéutica, que es su consecuencia más importante, sino que además deteriora la relación médico-paciente, ocasiona el almacenamiento de los medicamentos no utilizados que posteriormente pueden ser empleados
inadecuadamente. Este hecho representa en conjunto un coste sanitario que no tiene justificación porque es un coste que no va acompañado de ningún beneficio.
Los factores más importantes que influyen en la falta de cumplimiento son de distinta naturaleza, los más significativos pueden ser los siguientes:
Las características y el carácter del paciente influyen directamente sobre la cumplimentación. La edad es un factor determinante porque en los niños depende mucho de la facilidad de administración del fármaco y en los ancianos de las alteraciones cognitivas y de percepción que puedan tener. La personalidad del paciente también es importante. Algunos desarrollan una cierta hostilidad hacia el médico que se traduce en una falta de cumplimiento de sus consejos. La autoestima, que lleva a algunos pacientes a considerar que aquel tratamiento no es lo más adecuado para él o la presencia de alteraciones psiquiátricas también pueden ser fuentes de incumplimiento.
La relación médico-paciente es importante y fundamental, no sólo en el sentido de la empatía (el médico nunca debe dar una sensación impositiva sino de consejo o ayuda). Es preciso ser exquisitos en la forma de suministrar la información sobre el tratamiento y asegurarnos de que el paciente ha comprendido suficientemente todo lo relacionado tanto con la enfermedad, como con el tratamiento que se va a aplicar para curar su proceso.
El tipo de enfermedad influye en la no cumplimentación del tratamiento. Todas las enfermedades asintomáticas o que tienen períodos asintomáticos, son en las que más frecuentemente se incumplen los tratamientos. Las enfermedades que cursan con alteración de la conciencia, también representan, lógicamente causa frecuente de mala cumplimentación.
El entorno familiar, sobre todo en los niños y en los ancianos, es un factor importante en la buena marcha de los tratamientos. Cuando el ambiente familiar es hostil baja el cumplimiento de manera clara.
La complejidad del tratamiento es otro factor definitivo. Hay estudios bien realizados que demuestran cómo el cumplimiento desciende de manera drástica cuando el paciente tiene que hacer tres tomas diarias en contraposición con los tratamientos de dosis única. También influyen en la cumplimentación la duración de la enfermedad, la facilidad de la administración y la relación entre la toma de la medicación y la mejoría más o menos inmediata de la sintomatología que aquejaba al paciente.
Las medidas para mejorar el cumplimiento requieren, como hemos comentado anteriormente, una buena comunicación médico-paciente, una prescripción y tratamiento sencillo con la menor administración de dosis posible y unas indicaciones e instrucciones claras, tanto al paciente como a su entorno familiar. Por supuesto que también resulta muy importante realizar un control del cumplimiento en cada visita que se haga al enfermo, no sólo para valorar la evolución, sino para que el paciente se dé cuenta del interés que el médico pone en que se cumplan las pautas por considerarlo algo esencial. Esta forma de concienciación tiene también sus inconvenientes, porque el enfermo, si es muy suspicaz, puede sentirse excesivamente vigilado. En todo caso, es una medida que suele dar buen rendimiento.
El uso racional de los medicamentos
El uso racional de un medicamento es el objetivo más importante de la farmacología clínica aplicada. Consiste en obtener del medicamento el mayor beneficio posible evitando el mayor número de inconvenientes que pueda causar su prescripción. Incluimos entre los inconvenientes, principalmente, a las reacciones adversas, pero también a la incomodidad que supone su uso, a la posible ineficacia, al coste, etc.
El primer paso para hacer un uso racional del medicamento consiste en disponer de un diagnóstico preciso. Aunque muchas veces no haya más remedio que actuar con diagnósticos de probabilidad, cuanto más ajustado sea, mayor es la posibilidad que tendremos de utilizar bien un medicamento.
Una vez que disponemos de un diagnóstico, la elección de una terapéutica farmacológica puede basarse en diversos aspectos. Los conocimientos teóricos aprendidos sobre farmacología, la experiencia personal, la experiencia transmitida de profesionales con formación especializada, las recomendaciones de guías terapéuticas basadas en la evidencia, la información transmitida por la industria farmacéutica, etc., son todas ellas fuentes de información que orientan la elección de un determinado fármaco.
Todas estas fuentes son válidas, pero ante un paciente concreto el médico tiene que hacer un uso racional y científico de los fármacos, basándose en un análisis de los beneficios esperados, los riesgos posibles y el coste del tratamiento propuesto.
La valoración del balance riesgo/beneficio puede basarse en ensayos clínicos controlados o en metaanálisis de varios de ellos en los que se hayan comparado dos tratamientos. Este tipo de ensayos puede informarnos de la diferencia entre dos tipos de tratamientos y también de cual es el más favorable. Por último, nos puede informar sobre la diferencia significativa o no desde el punto de vista clínico, de dichos tratamientos. Muchas veces no es suficiente que la diferencia sea significativa para p<0,001. Lo importante es valorar si el parámetro que se ha medido tiene una significación clínica suficiente como para influir en la evolución de la enfermedad.
La reducción del riesgo relativo (RRR) es un buen parámetro de valoración y expresa la reducción en términos cuantitativos de un acontecimiento producida por un tratamiento experimental, expresada como proporción de la reducción observada con el tratamiento control, que suele ser un tratamiento de efectividad conocida. Matemáticamente el RRR es igual a la tasa de respuesta experimental, menos la tasa de respuesta del grupo control, dividido todo ello por la tasa de respuesta del grupo control.
Otro parámetro que puede utilizarse es la reducción del riesgo absoluto (RRA) que es la diferencia en la proporción de acontecimientos observados entre el grupo de tratamiento y un grupo control. Tiene la ventaja de expresar las consecuencias de no administrar tratamiento.
La odds ratio (OR) expresa la probabilidad relativa de un acontecimiento y aunque tiene ciertas ventajas para el análisis estadístico, no elimina algunos de los inconvenientes de la RRR.
Existen otros parámetros para valorar el beneficio/riesgo pero hay una dificultad metodológica de base que complica sobremanera la posibilidad de hacer un buen análisis. La dificultad reside en la diferente forma en que se estudian los beneficios y los riesgos. En la inmensa mayoría de los ensayos clínicos la metodología de trabajo está diseñada expresamente para alcanzar un objetivo primario que tiene que ver con el beneficio. Es importante que ese objetivo esté bien elegido para que tenga relevancia clínica, circunstancia que no sucede necesariamente en todos los estudios. Sin embargo, la recogida de efectos secundarios, prácticamente siempre es un objetivo secundario y las reacciones adversas se recogen en un cuestionario, a veces superficial, o bien a través de comunicaciones espontáneas de los pacientes incluidos en el ensayo. Es decir, existe un sesgo en la obtención de datos que dificulta seriamente el tener una idea clara de lo que sucede con los riesgos.
Otra dificultad metodológica consiste en los diferentes parámetros utilizados para medir los beneficios y los riesgos. Si tomamos como ejemplo el tratamiento de la hipertensión arterial, el beneficio acostumbramos a medirlo en términos de reducción de la morbi-mortalidad, mientras que el riesgo lo expresamos en reacciones adversas y costes. Es difícil aceptar que sean parámetros equivalentes.
Un problema añadido es que la evaluación de los beneficios de un tratamiento se hace a través de un estudio de grupo, llegándose a la conclusión de que un determinado tratamiento beneficia al grupo, sin que sepamos en qué cuantía se reparte el beneficio y a qué paciente concreto le concierne el beneficio y a cuáles no. Por ello resulta complicado trasladar los beneficios del grupo a una situación individualizada.
Una forma práctica de actuación puede consistir en tratar de cuantificar el riesgo del paciente en base a estudios epidemiológicos sobre factores de riesgo y factores pronósticos, que puedan determinar la aparición de daño. A continuación conviene determinar factores de riesgo que pueda tener el paciente que puedan influir en la aparición de reacciones adversas producidas por el fármaco y cuantificar la probabilidad de que aparezcan. El paso siguiente sería realizar, con sentido clínico, una ponderación de carácter cualitativo de ambas valoraciones. Una vez que se tiene una idea de los beneficios y los riesgos clínicos, sería aconsejable estudiar las posibilidades de elección del medicamento teniendo en cuenta los costes.
Finalmente, en base a todos los aspectos valorados, tomar la decisión terapéutica.
A la luz de todos estos condicionantes, parece claro que el realizar un análisis detallado del balance coste/beneficio no es nada fácil y además lleva un tiempo del que difícilmente dispone un médico en su práctica profesional habitual. No obstante, conviene conocer las dificultades y la metodología para poder analizar con espíritu crítico los balances beneficio/riesgo procedentes de otros estamentos profesionales o sociales que puedan pretender influir sobre la libre prescripción médica, partiendo de bases en las que el paciente no es el objetivo principal de la terapéutica.
Bibliografía recomendada
1. Flórez J. Farmacología humana. Ed. Masson S.A. Barcelona 2003.
2. Del Río J. Farmacología Básica. Ed. Síntesis S.A. Madrid 1996.
3. Manual del residente de Farmacología Clínica. Varios autores. Ed. ENE publicidad S.A. Madrid 2002.
4. Rang HP, et al. Farmacología. H.P. Ed. Elsevier. Madrid 2004.
miércoles, 11 de noviembre de 2009
SOLUC_PROB_2
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
I.V._CONCENT_SANGRE
EJERC. 1
DOSIS= 200.00 mg
DATOS
t (h) Conc. (mg/mL) Ln Conc.
0.25 25.30 3.231
0.50 23.60 3.161
0.75 19.90 2.991
1.00 18.20 2.901
1.50 16.00 2.773
2.00 14.80 2.695
3.00 12.70 2.542
4.00 10.90 2.389
6.00 8.10 2.092
Ln INTERCEPTO 3.1510
Co = ant ln interc 23.3594 mg/mL
K 0.189 h-1
t1/2 = 0.693/K 3.6638 h
Vd = X0/C0 8.5619 mL
CL = Vd. K 1.6195 mL/h 1.619463525
ABC = C0/K 123.4977 mg.h/mL
I.V._CONCENT_SANGRE
EJERC. 1
DOSIS= 200.00 mg
DATOS
t (h) Conc. (mg/mL) Ln Conc.
0.25 25.30 3.231
0.50 23.60 3.161
0.75 19.90 2.991
1.00 18.20 2.901
1.50 16.00 2.773
2.00 14.80 2.695
3.00 12.70 2.542
4.00 10.90 2.389
6.00 8.10 2.092
Ln INTERCEPTO 3.1510
Co = ant ln interc 23.3594 mg/mL
K 0.189 h-1
t1/2 = 0.693/K 3.6638 h
Vd = X0/C0 8.5619 mL
CL = Vd. K 1.6195 mL/h 1.619463525
ABC = C0/K 123.4977 mg.h/mL
PROBL_2_FARMCLIN
ESCUELA DE POSTGRADO
SECCIÓN DE POSTGRADO EN FARMACIA Y BIOQUÍMICA
MENCIÓN EN FARMACIA Y BIOQUÍMICA
CURSO DE FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL.- PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS
ADMINISTRACIÓN I.V.
Ejercicio Nº 01
Calcular la constante de Velocidad de Eliminación (K), el Volumen de Distribución (Vd), el Clearance Total (Clp), Vida Media Biológica (t1/2), y el Área Bajo de Curva (ABC) de un fármaco administrado en una dosis de 200 mg por vía intravenosa, que se distribuye de acuerdo a un modelo monocompartimental. Los datos de concentración sanguíneas en función del tiempo son:
t (h) 0.25 0.50 0.75 1.00 1.50 2.00 3.00 4.00 6.00
Conc. (mg/mL) 25.3 23.6 19.9 18.2 16.0 14.8 12.7 10.9 08.1
Ejercicio Nº 2
Determinar los parámetros farmacocinéticos: Constante de velocidad de Eliminación (K), Volumen de Distribución (Vd), Vida Media Biológica (t/1/2), Área Bajo la Curva (ABC) y, Clearence Total (Clp), de un antibiótico administrado en una dosis de 500 mg por vía intravenosa, los datos de concentración sanguínea son:
t (h) 0.50 0.75 1.00 1.50 2.00 3.00 4.00 6.00 12.00
Conc. (mg/mL) 18.7 14.1 11.1 09.1 06.6 04.5 03.0 02.5 00.75
ADMINISTRACIÓN E.V. .- MÉTODO DE RESIDUALES
Ejercicio Nº 1
Calcular los parámetros farmacocinéticos: Constante de velocidad de absorción (Ka) por el Método de los Residuales, K, tp, Cmáx, ABC por el método de los trapecios lineales cuando se administra una dosis única de 100 mg, de Ampicilina por vía intramuscular a conejos. Asumiendo una absorción al 100 %, determinar el Vd, y el Clp, a partir de las siguientes concentraciones plasmáticas:
t (min) 5.0 1 0.0 15.0 20.0 30.0 45.0 60.0 75.0 90.0 120.0 240.0
Conc. (mg/mL) 20.8 23.14 25.60 22.84 22.11 16.54 9.89 5.38 4.29 2.78 0.57
Ejercicio Nº 2
Calcular ka por el método de los residuales, k, tp, Cmax, y ABC por el método de los trapecios lineales, asumiendo una absorción del 100%, determinar el Vd y el Cl, del Ácido acetil salicílico, después de la administración rectal a conejos, de una dosis de 15 mg. a partir de datos de concentración sanguínea.
t (h) 0.25 0.50 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 7.00
Conc. (mg/mL) 4.49 0.26 9.70 10.56 9.69 8.77 7.99 6.63
ADMINISTRACIÓN E.V. .- MÉTODO DE WAGNER Y NELSON
EJERCICIO Nº 1
Calcular Ka por el método de Wagner y Nelson y ABC con el método logotrapezoidal, de un fármaco administrado vía oral a la dosis de 500 mg. a partir de los siguientes datos de concentración plasmática:
t (horas) 0,5 1,0 2,0 4,0 8,0 12,0 18,0 24,0 36,0 48,0 72,0
Cc. Plasm.
(g./mL) 5,36 9,95 17,18 25,78 29,78 26,63 19,40 13,26 5,88 2,56 0,49
EJERCICIO Nº 2
Calcular la constante de velocidad de absorción con el método de Wagner y Nelson y el ABC con el método logotrapezoidal, del Cloramfenicol administrado vía oral a la dosis de 500 mg. a partir de los siguientes datos de concentración plasmática:
t (horas) 0,0 0,5 1,0 2,0 4,0 6,0 8,0 12,0 24,0 36,0
Cc. Plasm. (g./mL) 0,0 1,1 2,4 4,5 4,7 3,4 2,5 1,3 0,3 0,05
SECCIÓN DE POSTGRADO EN FARMACIA Y BIOQUÍMICA
MENCIÓN EN FARMACIA Y BIOQUÍMICA
CURSO DE FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL.- PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS
ADMINISTRACIÓN I.V.
Ejercicio Nº 01
Calcular la constante de Velocidad de Eliminación (K), el Volumen de Distribución (Vd), el Clearance Total (Clp), Vida Media Biológica (t1/2), y el Área Bajo de Curva (ABC) de un fármaco administrado en una dosis de 200 mg por vía intravenosa, que se distribuye de acuerdo a un modelo monocompartimental. Los datos de concentración sanguíneas en función del tiempo son:
t (h) 0.25 0.50 0.75 1.00 1.50 2.00 3.00 4.00 6.00
Conc. (mg/mL) 25.3 23.6 19.9 18.2 16.0 14.8 12.7 10.9 08.1
Ejercicio Nº 2
Determinar los parámetros farmacocinéticos: Constante de velocidad de Eliminación (K), Volumen de Distribución (Vd), Vida Media Biológica (t/1/2), Área Bajo la Curva (ABC) y, Clearence Total (Clp), de un antibiótico administrado en una dosis de 500 mg por vía intravenosa, los datos de concentración sanguínea son:
t (h) 0.50 0.75 1.00 1.50 2.00 3.00 4.00 6.00 12.00
Conc. (mg/mL) 18.7 14.1 11.1 09.1 06.6 04.5 03.0 02.5 00.75
ADMINISTRACIÓN E.V. .- MÉTODO DE RESIDUALES
Ejercicio Nº 1
Calcular los parámetros farmacocinéticos: Constante de velocidad de absorción (Ka) por el Método de los Residuales, K, tp, Cmáx, ABC por el método de los trapecios lineales cuando se administra una dosis única de 100 mg, de Ampicilina por vía intramuscular a conejos. Asumiendo una absorción al 100 %, determinar el Vd, y el Clp, a partir de las siguientes concentraciones plasmáticas:
t (min) 5.0 1 0.0 15.0 20.0 30.0 45.0 60.0 75.0 90.0 120.0 240.0
Conc. (mg/mL) 20.8 23.14 25.60 22.84 22.11 16.54 9.89 5.38 4.29 2.78 0.57
Ejercicio Nº 2
Calcular ka por el método de los residuales, k, tp, Cmax, y ABC por el método de los trapecios lineales, asumiendo una absorción del 100%, determinar el Vd y el Cl, del Ácido acetil salicílico, después de la administración rectal a conejos, de una dosis de 15 mg. a partir de datos de concentración sanguínea.
t (h) 0.25 0.50 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 7.00
Conc. (mg/mL) 4.49 0.26 9.70 10.56 9.69 8.77 7.99 6.63
ADMINISTRACIÓN E.V. .- MÉTODO DE WAGNER Y NELSON
EJERCICIO Nº 1
Calcular Ka por el método de Wagner y Nelson y ABC con el método logotrapezoidal, de un fármaco administrado vía oral a la dosis de 500 mg. a partir de los siguientes datos de concentración plasmática:
t (horas) 0,5 1,0 2,0 4,0 8,0 12,0 18,0 24,0 36,0 48,0 72,0
Cc. Plasm.
(g./mL) 5,36 9,95 17,18 25,78 29,78 26,63 19,40 13,26 5,88 2,56 0,49
EJERCICIO Nº 2
Calcular la constante de velocidad de absorción con el método de Wagner y Nelson y el ABC con el método logotrapezoidal, del Cloramfenicol administrado vía oral a la dosis de 500 mg. a partir de los siguientes datos de concentración plasmática:
t (horas) 0,0 0,5 1,0 2,0 4,0 6,0 8,0 12,0 24,0 36,0
Cc. Plasm. (g./mL) 0,0 1,1 2,4 4,5 4,7 3,4 2,5 1,3 0,3 0,05
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