UNIDAD DE FARMACOCINETICA CLINICA

Estudio básico para la instauración de una unidad de farmacocinética clínica2004,14;2:13-22 Ercilla Liceaga M*, Arrizabalaga Arrizabalo MJ**, Irastorza Larburu B**, Liceaga Cundín G**, Fernández González I**, Andueza Granados K***, Barcia Romero MJ*****Residente 4º año en Farmacia Hospitalaria.**Farmacéutica adjunta. ***Residente 3er año en Farmacia Hospitalaria. ****Farmacéutica Jefe de Servicio.Hospital Donostia, San Sebastián (Guipúzcoa). España. Palabras clave: Farmacocinética clínica, monitorización de medicamentos
ResumenLa farmacocinética clínica es una actividad claramente reconocida dentro de la especialidad de Farmacia Hospitalaria, que sin embargo ha tenido un nivel de desarrollo muy desigual dentro de los hospitales españoles.El objetivo de este estudio es el de resolver todos los aspectos previos necesarios para iniciar dicha actividad en el caso concreto del Hospital Donostia.
Para ello, se ha realizado:
- Un análisis del hospital.
- Un análisis del laboratorio en cuanto a determinaciones de niveles séricos
- Un establecimiento de prioridades a la hora de la instauración.
- Un control de la toma de muestra y determinación analítica (que existía previamente)
- Una selección del método de programación
- Un establecimiento del flujo de trabajo
- La elaboración de una hoja de monitorización farmacocinética
- Formación a personal sanitario
Todo esto ha llevado al inicio de la actividad en la primera de las unidades, valorada positivamente tanto por el farmacéutico como por el médico.
Artículo Completo
IntroducciónEl inicio de la farmacocinética clínica en España se sitúa a comienzos de los años 70, consolidándose en la década de los 80 hasta convertirse en parte fundamental de las actividades del farmacéutico hospitalario en la actualidad. Su implantación en diferentes hospitales ha ido en aumento progresivamente.
La Farmacocinética Clínica surge de la aplicación de las leyes farmacocinéticas en la toma de decisiones terapéuticas y se define como “conjunto de acciones que, al utilizar concentraciones plasmáticas de fármaco y/o metabolito, principios farmacocinéticos y farmacodinámicos, y la situación clínica del paciente, permite optimizar la terapia medicamentosa en un paciente individual” (1).
Tradicionalmente la individualización del tratamiento se ha basado en la relación dosis / respuesta medida de forma empírica, siendo esta estrategia válida para fármacos en los que la respuesta es valorable fácilmente, bien directamente (p ej. antihipertensivos) o indirectamente por el efecto farmacológico subrogado (p.ej. insulina por glucemia), y en general para aquellos fármacos con un índice terapéutico elevado, en los que se logra eficacia con dosis muy inferiores a las que producen toxicidad.
La farmacocinética clínica, al emplear concentraciones plasmáticas para optimizar la posología, adquiere especial relevancia en fármacos con elevada variabilidad intra e interindividual, y con un estrecho rango terapéutico, ya que la concentración plasmática se correlaciona en estado de equilibrio estacionario, con la concentración en el lugar de acción y por lo tanto con la respuesta.
Diversos estudios justifican la aplicación de la farmacocinética clínica tanto en lo que a beneficio del paciente se refiere como en lo que a coste efectividad se refiere (2-10). Hoy en día es una disciplina con unas funciones bien establecidas, como son el diseño inicial de la posología, control y reajuste de la posología, y otras funciones como detección de incumplimiento, errores de medicación, interacciones, problemas de biodisponibilidad, etc.
Hemos considerado que un hospital de las características del Hospital Donostia debe ofrecer dicho servicio para dar una mayor calidad asistencial, teniendo en cuenta además que la farmacocinética aplicada ha facilitado la incorporación del farmacéutico de hospital al equipo pluridisciplinar de asistencia al enfermo, siendo el farmacocinetista clínico el antecesor histórico del farmacéutico clínico actual.
Objetivos y método
-El objetivo primario perseguido es el de resolver todos los aspectos previos necesarios para iniciar la actividad de la farmacocinética clínica en el hospital.
Para ello, durante el periodo previo a la instauración de la actividad en la primera de las unidades, que comprende desde el 1 de Marzo de 2003 hasta el 18 de Diciembre de 2003, ha sido necesaria la consecución progresiva de los siguientes puntos:
1. Análisis de la actividad del hospital: Es absolutamente necesario evaluar las características generales del hospital, su actividad asistencial y líneas prioritarias, y sobre todo la actividad del laboratorio en lo que a determinación de niveles se refiere.
2. Priorización de la instauración de la actividad en lo que a fármacos y unidades se refiere, teniendo en cuenta los aspectos citados en el punto anterior así como criterios de selección de fármacos y pacientes susceptibles de mayor beneficio.
3. Revisar la correcta realización de los procesos de toma de muestra y determinación analítica, previamente puestos en marcha por el laboratorio.
4. Selección del método de dosificación a seguir para esos fármacos.
5. Establecimiento del flujo de trabajo.
6. Elaboración de una hoja de monitorización farmacocinética.
7. Formación a nivel de facultativos médicos y personal de enfermería.
8. Inicio de la actividad, aprovechando la presencia del residente de cuarto año en las unidades clínicas realizando una valoración inicial de la actividad asistencial realizada.
Resultados1. Análisis del Hospital:
El Hospital Donostia se constituyó el 14 de febrero de 2001 tras un proceso de fusión iniciado en 1993. Dispone de 1121 camas con todas las especialidades médicas, quirúrgicas y servicios generales. Son reflejo de su actividad el número de ingresos (45.000-50.000/año) y el número de operaciones quirúrgicas (aprox. 23.000/año).El laboratorio fue el primer servicio unificado del hospital, y ofrece servicio de forma centralizada al hospital y toda la provincia. Parte de la actividad del laboratorio de Bioquímica comprende la determinación de niveles séricos de fármaco (11).
De la evaluación de la actividad del laboratorio en lo que a determinaciones de niveles séricos de fármacos en el año 2002 (tabla 1) se deduce que:
-La actividad del laboratorio en cuanto a niveles de fármaco realizados, es bastante elevada.
-El número de niveles de antibióticos, a pesar de la importancia de su estrecha monitorización, es muy bajo.
-Los antiepilépticos, son monitorizados frecuentemente, reflejo de la concienciación de la importancia de monitorizarlos de los neurólogos del hospital
-No hay casi niveles de teofilina, debido a su baja utilización en la terapéutica en la actualidad.
-Los niveles de metotrexate se solicitan casi exclusivamente desde pediatría.
-Las digoxinemias son solicitadas de forma frecuente, sobre todo por parte de Urgencias.
-Las sospechas de intoxicación por diferentes fármacos se dan habitualmente.
-Los inmunosupresores y litio se monitorizan con más frecuencia de lo esperado inicialmente.
2. Priorización:Además de los criterios de selección de fármacos a monitorizar (tabla 2), la selección de pacientes a monitorizar (tabla 3), y los datos de la actividad del laboratorio expresadas en la tabla 1, existen otros factores no menos importantes a tener en cuenta a la hora de definir las prioridades.
-La organización interna del hospital y las relaciones del Servicio de Farmacia con diferentes unidades del hospital son aspectos fundamentales. La relación del servicio es mayor con las unidades que más dependen de la actividad de la farmacia, como es el caso de Oncología, Hematología, Cuidados Médicos Intensivos, neurología, medicina interna, etc...
-Otro factor importante, es la existencia de carencias de base en el hospital y en la farmacia, que nos dificultan la realización de nuestra labor como son un número de personal limitado con formación limitada ya que disponemos de un adjunto dispuesto a asumir las riendas de la unidad, con formación en antibióticos, y digoxina, y un residente con cierta formación en antibióticos y metotrexate. Teniendo en cuenta la importancia de la continuidad en las funciones, es un factor muy importante a tener en cuenta.
-No disponemos ni dispondremos del control en la determinación de los niveles de los fármacos, cosa que es sumamente importante. Para realizar un estudio farmacocinético fiable, es necesario que la concentración obtenida sea fiable. Procuraremos que la relación con el laboratorio sea lo mejor posible, para establecer los puntos conflictivos y poner solución a los mismos.
Teniendo en cuenta todos estos factores, se establece por orden de prioridad, que la instauración progresiva de la monitorización de concentraciones séricas de fármacos dentro del hospital debería llevar el siguiente orden de inicio:
A) Pioridad 1: Aminoglicósidos y vancomicina en la Unidad de Cuidados Intensivos de adultos
Cuidados Médicos Intensivos (CMI), es un servicio compuesto de 14 camas polivalentes y 10 camas de coronarias. En esta unidad, la tasa de infección nosocomial suele ser especialmente elevada. Es muy frecuente que los pacientes estén intubados y sedados, con el subsiguiente riesgo de infección por broncoaspiración. Además las resistencias son frecuentes, y la utilización tanto de aminoglicósidos (AG) como de vancomicina (V) es elevada.
La monitorización de antibióticos es necesaria en este grupo de pacientes, por la gran fluctuación de los parámetros farmacocinéticos que sufren ya que procesos como sepsis y fallo multiorgánico hacen que parámetros como el Vd se incrementen hasta en un 100% y que la variabilidad intraindividual durante el ingreso sea muy elevada. El Cl también sufre gran variabilidad, incrementándose en los estados hipermetabólicos, y disminuyendo en caso de fracaso multiorgánico. Todo ello puede implicar graves consecuencias en cuanto a eficacia y toxicidad (1).
Unido a esto, la buena predisposición por parte de los dos servicios, el hecho de que el residente de cuarto año rota cuatro meses en el servicio, y la existencia de unos conocimientos aceptables y experiencia con estos fármacos y este tipo de pacientes por parte de los farmacéuticos, fundamentan la decisión.
B) Prioridad 2: Monitorización de antibióticos en Hematología.
-Hematología es un servicio prioritario, por ser el Hospital Donostia centro de referencia de Transplante de Médula Ósea del País Vasco, generando gran actividad científica y asistencial en este campo.
El consumo de AG y V es muy elevado, en casos de profilaxis y/o tratamiento en pacientes neutropénicos. El año 2002 no se solicitó ni un nivel en el laboratorio, cuando la monitorización en estos pacientes está sobradamente justificada.
Por otro lado existe evidencia científica de que los pacientes hematológicos suponen una población farmacocinética para AG y V claramente diferenciada de otras poblaciones (12). Generalmente requieren dosis superiores e intervalos posológicos más cortos y además su situación clínica es a menudo crítica con recuento de neutrófilos inferior a 100.
A estas razones se suma el que las relaciones entre los dos servicios son excelentes.
C) Prioridad 3 (previa formación del farmacéutico):
Monitorización de inmunosupresores:
La introducción en la terapéutica de los nuevos inmunosupresores ha supuesto un gran salto en el campo de los transplantes, suponiendo esto a su vez un avance en la farmacocinética clínica de los mismo. Prueba de ello es el número de determinaciones del laboratorio, que ha sido mucho mayor de lo esperado.
- Monitorización de Litio en las Unidades de Psiquiatría aguda A y B.
El litio se caracteriza por tener grandes diferencias intra e interindividuales (13).
Se plantea la monitorización de litio porque esta unidad es la única de psiquiatría aguda existente en la provincia de Guipúzcoa y el número de solicitudes a lo largo del año es alto.
-Monitorización de metotrexate en pediatría.
El osteosarcoma es el tumor óseo más frecuente en niños y adolescentes, con una incidencia máxima entre los 10 y 19 años.
El metotrexate a altas dosis (7-12 g/m2), es tratamiento de primera línea en su tratamiento tanto neoadyuvante como adyuvante.
Existe una relación entre la farmacocinética de metotrexate a altas dosis y la toxicidad en niños. Su monitorización es fundamental para evitar reacciones adversas como mielosupresión, mucositis oral y gastrointestinal, insuficiencia hepática o renal agudas, ya que permite programar de forma adecuada la dosis de rescate de folínico.
En el caso de osteosarcomas, se ha demostrado la existencia de un umbral relativo al AUC en el que nos debemos situar con el fin de ofertar al paciente el máximo beneficio de este fármaco (14).
3. Toma de muestra y determinación analítica.
Actualmente, existen protocolos de toma de muestra para determinación de niveles repartidos por todas las plantas, elaborados por el laboratorio de forma rigurosa, y los dos analizadores que dispone el laboratorio son el TDx (Abbott) y AXSYM (Abbott), ambos basados en la técnica de Inmunoensayo de fluorescencia polarizada (FPIA), técnica ampliamente aceptada para la determinación de niveles.
4. Selección del método de programación del régimen posológico.
Los principales métodos de dosificación según concentraciones plasmáticas de fármaco son mediante ajuste de datos basados en (1,15):
-Regresión lineal por mínimos cuadrados: Ampliamente utilizado debido a la facilidad de linealizar las ecuaciones farmacocinéticas mediante transformaciones logarítmicas.
Sus ventajas son la sencillez, rapidez, y simplicidad de cálculo, la obtención de parámetros individuales, y es muy útil si no se dispone de programa informático y en dosis iniciales.
Sin embargo, su gran inconveniente es que los parámetros obtenidos presentan una capacidad predictiva limitada, en parte por el error residual asociado a la transformación logarítmica y en parte a la utilización de información experimental correspondiente a un sólo intervalo posológico. Además, ignora cualquier información poblacional que se conozca sobre el comportamiento del fármaco.
-Regresión no lineal por mínimos cuadrados: Mediante este método se evitan los dos primeros inconvenientes de la regresión lineal ya que se utiliza la ecuación del modelo sin transformar, ajustando los datos por mínimos cuadrados.También se obtienen parámetros individuales, pero permite usar ecuaciones más complejas, utilizando toda la información disponible a lo largo de un tiempo, sin centrarse en un solo momento del intervalo, e introduce en las ecuaciones determinadas variables clínicas relacionadas con los parámetros (peso, aclaramiento de creatinina...), siendo la capacidad predictiva mayor.
Su gran inconveniente es el soporte informático y el requerimiento de muestreo numeroso.
-Estimación bayesiana: Se considera al paciente como un sujeto de la población en relación a sus parámetros farmacocinéticos. Ésta es la información “a priori”. Una vez que se dispone de la concentración sérica, información “a posteriori", el paciente se considera como individuo único, con sus propios parámetros, aunque semejantes al resto de la población.
Su gran ventaja es que utiliza parámetros individuales y poblacionales. Los parámetros poblacionales se suelen obtener a partir de métodos matemáticos paramétricos de farmacocinética poblacional. Por ello existe gran consistencia en los resultados, ya que evita obtener parámetros muy alejados de los poblacionales, minimizando los errores de la técnica analítica, y los consecuentes de la participación de personal diferente. Además el muestreo es flexible y reducido lo cual facilita enormemente su aplicación en la clínica.
Sin embargo, requiere soporte informático y de una caracterización lo más exacta posible de los parámetros farmacocinéticos poblacionales y de sus variabilidades, para evitar errores en la dosificación.
Para poder realizar los ajustes, existen diferentes programas informáticos capaces de manejar la regresión lineal, no lineal, y bayesiana. El programa más extendido en los hospitales españoles es el Abbotbase PKSystem (PKS), el cual cumple los requerimientos mínimos para iniciar nuestra labor. Es por lo tanto el que ha sido instalado en la farmacia.
El método de dosificación mayoritariamente empleado para la monitorización de antibióticos (objetivo de las prioridades 1 y 2) es el bayesiano, por su fácil aplicación en la clínica y consistencia en los resultados. Es el que ha sido seleccionado, pero sin olvidar la utilidad de la regresión lineal en algunas ocasiones.
5. Establecimiento del flujo de trabajo
El flujo apropiado según las características del hospital se describe en la figura 1.
6. La hoja de monitorización
La hoja de monitorización farmacocinética , debe contener una serie de datos, para que la interpretación sea correcta como son (16):
-Datos del paciente: Edad, sexo, peso, talla, hábitos sociales (tabaquismo, alcoholismo).
-Datos bioquímicos en relación a la función hepática y renal, proteínas plasmáticas, etc..
-Datos sobre la situación clínica del paciente: respuesta al tratamiento, signos de toxicidad, etc...
-Datos sobre el tratamiento: dosis, intervalo, vía y tiempo de administración, fecha de inicio, tratamientos concomitantes, etc...
-Datos sobre la muestra: hora de extracción, hora de administración de la última dosis.
-Motivo de la determinación: inicio de tratamiento, cambio de dosis, asegurar eficacia, falta de respuesta, control de cumplimiento o sospecha de toxicidad.
La hoja de monitorización elaborada por el servicio, se describe en la figura 2.
7. Formación a nivel de facultativos médicos y enfermería.
Este apartado es de vital importancia a la hora de garantizar una buena calidad en el proceso de la monitorización, ya que además del farmacéutico, es necesaria la integración de otros profesionales, que a su vez deben de tener claro el papel que desempeñan.Fue realizada en el primero de los servicios (CMI) en diciembre de 2003, mediante sesiones clínicas a médicos y enfermeras.
En al caso de enfermería, el contenido consistió en:
-Nociones básicas sobre farmacocinética. Importancia de la misma y beneficios para el paciente.
-Conocimiento exacto del proceso de extracción de muestra: tubos de extracción, tipo de muestra, tiempos de muestreo, importancia de la correcta realización del muestreo, etc...
-Contenido de la Hoja de Monitorización Farmacocinética. Importancia de cada uno de los datos.
En el caso de facultativos médicos el contenido consistió en:
-Nociones básicas de farmacocinética, las cuales muchos médicos desconocen. Importancia de la monitorización en ciertos pacientes. Características farmacocinéticas más importantes de los fármacos y pacientes que se vayan a monitorizar.
Variabilidad farmacocinética en el paciente crítico.
-Otros: Importancia de la correcta programación horaria, estructura e interpretación del informe de farmacia, selección de pacientes a monitorizar, etc.
8. Inicio de la actividad
Una vez realizada la fase de formación, la instauración de la actividad en la unidad de cuidados médicos intensivos ha sido casi automática, siendo la aceptación muy buena. La fecha de la finalización de la formación fue el 18 diciembre de 2003, y a fecha de 31/01/04 el número de determinaciones de antibióticos ha sido de 60, con un incremento del 100% de los mismos (el año 2003 hubo 30 en total).
El número de pacientes que ha recibido consejo del farmacéutico en la dosificación de antibióticos en este periodo ha sido de 10, 3 con AG (uno de ellos en hemodiálisis), y 7 con V (3 con hemodiafiltración continua, 2 con hemodiálisis, 1 en perfusión continua, y uno en infusión intermitente). La aceptación de las pautas ha sido de un 95%.
Previamente a la instauración de la actividad existía en esta unidad una infradosificación de los pacientes en tratamiento con V y sobre todo con AG, observándose un aumento considerable de las dosis como consecuencia de una mayor seguridad debido a la monitorización.
ConclusionesLa farmacocinética clínica es una disciplina que de forma innegable está alcanzando una difusión nacional considerable, con servicios punteros de gran proyección y actividad asistencial e investigadora.
Es de recalcar, la importancia que tiene esta disciplina para la proyección clínica del farmacéutico de hospital, y más teniendo en cuenta las tendencias que está adquiriendo la profesión hacia la “atención farmacéutica”, donde todas nuestras actividades se entienden como un servicio dirigido al paciente, y a la sociedad en general.
La concienciación por parte de los farmacéuticos de la necesidad de instauración de la actividad en un hospital de referencia como es el Hospital Donostia, ha ido progresivamente en aumento, teniendo en cuanta además que la Farmacocinética Clínica es la única actividad de las clásicamente atribuidas a la Farmacia Hospitalaria que queda por implantar en el hospital.A esto se suma el hecho de que en las nuevas normas de acreditación de docencia en farmacia hospitalaria emitidas por el Ministerio de Sanidad, se exige el desarrollo de la farmacocinética clínica como actividad.
Previo a su instauración ha sido necesario realizar un análisis de diferentes aspectos fundamentales para una buena planificación , y este ha sido el objetivo primario del estudio. El análisis de la actividad del laboratorio reflejó un déficit del seguimiento de antibióticos de rango terapéutico estrecho, como son los AG y V, lo cual ha hecho que sean nuestra mayor prioridad.
La presencia del residente de cuarto año en la unidad de CMI ha facilitado la puesta en marcha de la primera de las prioridades, con una aceptación muy buena por parte de los clínicos (95% de las pautas propuestas), lo cual ha permitido el farmacéutico una mayor integración y participación en la toma de decisiones en la dosificación de antibióticos, y también de otros fármacos, conjuntamente con los médicos. La aceptación inicial de los facultativos médicos ha sido favorable, si bien han visto con cierto recelo las “altas” dosis propuestas por el farmacéutico, ya que tal y como se ha comentado, existía en el servicio una infradosificación a la hora de prescribir AG y V.
Evidentemente, son muchos los aspectos que quedan por desarrollarse, como por ejemplo la diversificación de la actividad al resto de las plantas, para lo cual es necesaria una mayor formación en diferentes campos por parte de los farmacéuticos. Además, es necesario ir analizando las características de la población propia del hospital para poder ir optimizando la metodología de la monitorización, así como ir valorando los beneficios de nuestra actividad en cuanto a aumento de eficacia y disminución de reacciones adversas se refiere.
Esperemos que sea posible a medida que vayamos avanzando en nuestra actividad.
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